X射线衍射技术在药物分析中的应用.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * SHIMADZU X射线衍射技术在药物分析方面的应用 分析化学 宋森 2011021140 X射线有两方面的应用，即X射线荧光光谱和X射线衍射。X射线荧光光谱用于检测元素分析和元素定量，但其无法识别元素价态。X射线衍射主要应用于两方面，一方面是单晶衍射，用于确定结晶构型和分子排列。另一方面是粉末衍射，即根据对粉末供试品作研究得出的一系列晶面间距及相对衍射强度与标准数据或由标准数据得到的相应数据，比较进行物相鉴别的方法。 一、X射线技术简介 1.单晶X射线分析（SXRD）：主要用于多晶型的结构确认，是国际上确证多晶型结构的最可靠的方法。只要获得适合X射线衍射实验使用的最小尺度在0.01—0.1mm的单晶体，就可以进行单晶测试，独立完成所需化合物的全部结构测定工作而不需要借助其他谱学信息。 2.粉末X射线分析（PXRD）常用于多晶型的结构确证、热力学稳定性及其他定性定量研究。PXRD不需要制备单晶，而且快速、方便，样品可回收，是研究药物多晶型最常用的方法之一。 二、X射线单晶衍射技术在药物分析中的应用 1913年，布拉格测定了氯化钠等矿物晶体结构，展示了其在空间排列的分子立体结构后，使化学家对分子结构的认识开始进入了“真实” 的微观世界。为研究以药物分子结构、药物的结构改造、新药的结构预测、药物的结构与功能关系等为目标的药物晶体学奠定了基础。 单晶 X射线衍射结构分析是一种定量的分析技术，可以提供分子的三维立体结构信息，包括原子坐标、原子间键长与键角值、扭角(二面角 )值、成环原子的平面性质、氢键(分子内、分子间)、盐键、配位键等相关晶体学参数，同时也是确定手性药物分子绝对构型、分子立体结构中差象异构体的权威分析技术。 此外，在晶型固体化学药物研究中，单晶 X射线衍射分析技术不仅能够提供同质异晶(相同物质不同晶型 )样品的分子排列规律，同时可以给出样品中结晶水与各种溶剂的定量数值，并能阐明造成固体化学药物形成多晶型的原因，为寻找高效低毒的晶型固体化学药物，为人们安全用药提供可靠的技术保障 从天然产物中寻找药物先导化合物是我国药物研究中的一条重要途径，通常从中草药中提取分离得到微量的有效化学成分，由于单晶 X射线衍射结构分析仅需一颗适合衍射实验的单晶体(样品量小于1mg)，即可完成化合物分子立体结构测定，所以衍射分析技术在微量成分的结构研究中具有独特优势。 2.1天然产物中微量成分的结构测定 吸光率 天然紫杉醇二萜类化合物的晶体结构 随着提取分离技术的不断提高，在自然界中存在的许多新颖结构骨架化合物被不断发现。这些全新未知化合物的结构测定依赖于单晶X射线衍射分析，以阐明其准确的立体结构特征。目前，国际化学界对发现的具有新颖骨架类型的化合物结构，需要应用以下两种方法之一来证明其结构的存在: 2.2 天然产物中全未知化合物的结构测定 从五味子科植物中提取出的天然产物结构 在化学药物研究中，有一类药物为手性药物，确定药物手性基团构型是需要解决的关键问题，手性问题会直接影响药物的疗效与毒副作用。我国今年即将颁布的手性创新药物指导原则中明确规定：“手性药物分子绝对构型测定的直接方法为单晶 X射线衍射结构分析”。对于一般非手性创新药物而言，也要求有单晶X射线衍射结构分析结果，这表明单晶 X射线衍射技术在我国新药研究中发挥着重要作用。 2.3 手性药物绝对构型分析 同质异晶可造成药物的溶解度、溶出速率、作用部位、稳定性、有害溶剂残留种类与含量不同，从而造成同质异晶药物的药效与毒副作用间存在较大差异。近年来，国内外均已将固体化学药物的晶型研究与晶型药物的质量控制作为新药研究的热点问题之一。 2.4 固体药物晶型分析 吸光率 沙利度胺药物结构图 蛋白质 X射线晶体学是分析蛋白质三维结构最有效的方法，目前已经测定了分子量达到近百万的病毒蛋白质和核糖体结构。由于蛋白质结晶比较脆弱，而且晶胞较大，通常使用同步辐射光源获得高分辨的衍射结构数据。 2.5 生物大分子结构测定 三、X射线粉末衍射技术在药物分析中的应用 早在20世纪70年代，美国药典就将粉末 X射线衍射技术列为固体药物的检测分析方法。目前我国药典也收载了该分析技术，主要是应用于有机化学药物的检测分析。 单一化合物的粉末X射线衍射谱的形成取决于两个因素：组成分子的化学元素与分子在晶胞的排列方式。为标示粉末X射线衍