时间药理学及临床用药.ppt

时间药理学与临床用药 chronopharmacology chronobiology 生物节律的概念 昼夜节律（circadian rhythm，近日节律) 短日节律（ultradian)如呼吸、脉搏等 长日节律（infradian) 近周节律（circaseptan) 近月节律（circamensual) 近年节律（circannual) 生物节律的概念 节律异常 相位移动 提前、延迟、倒置、反相 节律同步或失同步 授时因子（zeitgeber) 同步因子（Synchroniger) 人体功能、疾病的昼夜节律 心血管系统 血压、心率 冠状动脉血流量 血小板聚集 心肌梗塞与心源性猝死 心绞痛 血压与心率的昼夜节律 血小板聚集及血浆肾上腺素浓度 心肌梗塞发病的昼夜节律 心肌梗塞的昼夜节律 血浆氢化可的松水平的昼夜节律 时间药理学研究内容 受体节律的研究 靶器官生理功能节律研究 药酶活性节律的研究 药物对生物节律的影响 可改变生物节律的常见药物 时间治疗学研究内容 对非节律障碍疾病的药物时间疗法 糖皮质激素、抗癌药 对节律障碍疾病的药物疗法 丙米嗪、锂盐 非药物性时间疗法 放疗时间、器官移植时间的选择 人工失眠法治疗抑郁症 时间药理学研究方法 严格控制实验条件的同步化 光照、声音、温度、湿度、进食进水时间、食物成分、食物量 受试对象年龄、体重、性别、社会活动 选择合理的标志节律（mark rhythm) 应稳定、显著、敏感，如体温 实验方案全面、设计合理、统计科学 采样量大、采样周期长 注意一种以上的节律并存现象 实验设计 实验设计 观察指标的选择 实验数据取样原则 取样频率、时间长短 频率越高、间隔时间越短，周期测定越精确 实验条件的控制 光照及光照周期 温度 社会信号 进食条件 环境适应期 生物周期的检测与确定 宏观法 微观法－余弦法（cosinor) y=M+Acos（ωt+φ） M：24小时所测指标的均数 A：振幅变数－24小时最高值与最低值之差的半数，A越大，且误差越小，被测指标节律性越明显 φ：达峰时（以午夜0时为起点） 药物效应的周期节律判定 E = k · F(α，C，S） 皮内注射致敏源15min皮肤红斑范围 余弦法时间图 部分药物反应时间节律分析 昼夜节律的产生及影响因素 视网膜光感受器 下丘脑视交叉上核（SCN) 整合调节信号输出 光照时间 神经体液因素 昼夜节律的分子机制 时钟调控中枢及外周时钟机制 时钟基因：Per（1,2,3）；Cry（1,2） 时钟调控基因：Clock，Bmal1 时钟输出基因：dbp, hlf, tef 生物周期性与用药 时间药动学 (chronopharmacokinetics) 时间药效学 (chronopharmacodynamics) 健康受试者服用吲哚美辛Cmax（ ）与Tpeak（－－）昼夜节律 ?健康志愿者不同时间口服propranolol 80mg后的药动学参数 硝苯啶对心绞痛发作昼夜节律的影响 阿司匹林对心肌梗塞的发作和血小板聚集性的影响 药效具有昼夜节律的药物 时间药理学的应用 神经和精神药物 心血管药物 硝苯地平、阿司匹林 降压药 平喘药 激素 抗肿瘤药及其他 心血管药物的时间药理学与临床用药 人体功能、疾病的昼夜节律表现 血压、心率的昼夜节律 血压: 人体血压和心率在昼夜24 h 内呈节律性变化 “二高一低” 现象（高血压患者的潜在危险期 ） 血压在上午9∶00～ 10∶00 以及下午3：00 ～6：00较高, 凌晨3∶00 时达最低值 心率: 心率达峰值时约在中午12∶00 前后, 而在睡眠时维持在较低水平 人体功能、疾病的昼夜节律表现 冠状动脉血流量的昼夜节律 清醒犬试验中发现 ,16∶00 时犬的冠状动脉左回旋支的血流量比8 ∶ 00 时高12.8% 血小板聚集性的昼夜节律 上午6∶00～ 9∶00 正常人血小板聚集性显著增强 引起血小板聚集反应所需要的 ADP 剂量,由上午6∶00 的4.7 μmol降为9∶00 的3.7μmol 所需肾上腺素的剂量由3.7μmol降为1.8μmol 人体功能、疾病的昼夜节律表现 心肌梗塞和心源性猝死的昼夜节律 一般在早晨醒后,心肌梗塞发作的频率明显增加,并于9∶00～10∶00 时达高峰 在20∶00左右可见一较小的发作高峰 若药物能影响这种节律, 将有助于降低心肌梗塞的发生率 心绞痛发作的昼夜节律 劳累型心绞痛:从0∶00 到6∶00 时发作次数最少,6∶00 以后增多, 10∶00～ 11∶00 时达发作高峰 不稳定型心绞痛:发作高峰集中于6∶00～12∶00之间 抗心绞痛药物对心血管疾病昼夜节律的影响 硝苯地平药物动力学的昼夜变