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PKB和MMPsTIMPs与肾间质纤维化的关系 　　 摘 要： 肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同通路，其本质是细胞外基质(ECM)在肾小球和肾间质异常堆积，导致肾毁损，有效肾单位丧失和肾功能进行性下降。基质金属蛋白酶(MMPs) 及其抑制剂金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)是关键的肾脏ECM降解酶体系，TIMPs在调节ECM降解中起重要作用[1]。近来研究发现， PI3K/PKB通路活化异常在肾间质纤维化的发生、发展中也起了较为重要的作用，本文就该通路和MMPS/TIMPS与肾间质纤维化之间的关系作一综述。 　　 关键词： PKB； MMPs； TIMPs； 肾间质纤维化 　　中图分类号： R692 文献标识码： A 文章编号： 1009-8631（2011）02-0210-01 　　 　　 一、PI3K/PKB信号通路 　　 1. PI3K概述 　　 磷脂酰肌醇-3激酶是1988年Whitman M等发现的一种与细胞内信号转导有关的脂类第二信使。目前PI3Ks至少可分为三型，I型、Ⅱ型、Ⅲ型。这三型PI3Ks 具有结构上和磷酸化底物的不同，I型PI3K可磷酸化磷脂酰肌醇(简称PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸[简称PI-4-P]和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸[简称PI-4，5-P2]三种底物生成相应的磷酸化产物，其在体内最常见底物为PI-4，5-P2。Ⅱ型PI3K能磷酸化PI、PI-4-P。Ⅲ型PI3K仅磷酸化PI。除了上述的磷脂激酶活性，I、Ⅲ型PI3K具有内源性蛋白激酶活性，可使其自身或调节蛋白磷酸化。PI3K的这种自身磷酸化可能参与了控制这些信号分子处于一种新的平衡水平。 　　 2. PKB概述 　　 蛋白激酶B是1991年Jones PF等发现的一种分子量为60Kda的蛋白激酶，因其与蛋白激酶A及蛋白激酶C均有很高的同源性(PKC为73％，PKA为68％)而得名，有人也称其为PKA与PKC相关激酶。此外该激酶被证明为反转录病毒Akt-8的癌基因v―akt编码的蛋白产物，故又称为Akt。目前发现PKB有三种亚型，PKBα(Akt1)、PKBβ(Akt2)、PKBγ(Akt3)，PKBα与PKBβ和PKBγ有将近81％和83％的同源性。PKBα和PKBβ在人体各组织中普遍表达；而PKBγ的表达则有组织特异性，主要在脑、肾、心、肺、睾丸、骨骼肌组织中表达[3]。 　　 3. PI3K/PKB信号通路的调控 　　 多种生长因子信号引起受体酪氨酸磷酸化，PI3K通过调节亚基与这些分子结合而活化，活化的PI3K导致其磷酸化肌醇磷脂产物增加，从而引起蛋白激酶B的活化。PH结构域是一种存在于多种信号蛋白和细胞骨架相关蛋白中的功能性区域。PH结构域的完整是PKB激活的必需条件。PI3K的磷酸化磷脂产物与PKB的PH结构域结合，使PKB向质膜转位，发生变构，在PI3K依赖激酶1的作用下，引起其苏氨酸残基磷酸化，此后，PKB的丝氨酸残基也被质膜上受PI3K调节的PKD2磷酸化[2，3]。当完成这两个位点的磷酸化后，活化PKB脱离质膜进入胞质和胞核，引起细胞生存、细胞代谢、细胞骨架重组等重要的生物学事件。 　　 二、MMPs/TIMPs 　　 MMPs/TIMPs 的生物学特性ECM的降解依赖于各种蛋白酶的分泌和合成。MMPs 可以降解所有的ECM 成分。MMPs 是一组依赖金属离子的内肽酶超家族，目前已发现的MMPs 有约30 种，根据其作用底物的不同可分为4大类：间质胶原酶、明胶酶(又称Ⅳ型胶原酶)、基质溶解素和膜型-基质金属蛋白酶(MT-MMP)。MMPs以酶原形式分泌到ECM中，适当条件下被激活而发挥其生理作用。MMPs的活性主要受其抑制物TIMPs的调节。TIMPs是MMPs的天然抑制剂，存在于多种组织和体液中，能在多种细胞因子的诱导下产生，与激活后的MMPs家族成员以共价键形成1∶1 的复合体，特异性地抑制MMPs的活性，参与ECM的合成与降解。TIMPs是一个多基因家族，至今已明确有4个成员，分别为:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。目前在肾脏领域里研究较为广泛的是TIMP-1，其过度表达直接参与肾小球和肾小管间质的纤维化。 　　 三、PKB和MMPs/TIMPs与肾间质纤维化的关系 　　 1. MMPs／TIMPs的平衡失调与肾间质纤维化 　　 在不同病因所致的肾纤维化病变中均存在MMPs／TIMPs的功能紊乱。不同实验方法观察可有不同的结果，但有一种共同趋势，即TIMPs高表达，和(或)MMPs话性下降。其中TIMPs高表达更为重要，因为一方面表达的MMPs并不一定活化，另一方面随MMPs的表达增高常伴有TIMPs的高表达使其活性受抑。 　　 在肾间质纤