儿童遗传代谢性疾病筛查及分子诊断xiu.pptVIP

谢谢！ E-mail: xinwenhuang@126.com 17 * 17 * * * * 儿童遗传代谢病筛查与分子诊断 遗传代谢科 黄新文 浙江大学医学院附属儿童医院 苯丙氨酸羟化酶缺乏症/四氢生物喋呤缺乏症Phenylalanine hydroxylase deficiency (PAHD)/ Tetrahydrobiopterin deficiency/BH4D) 最常见的遗传代谢病（1/1-2万） 临床发病一般比较缓慢 神经系统发育落后，癫痫 渐进性加重 软瘫 - + p35 生物蝶呤(B) 新蝶呤(B) + 分型试验 正常人 DHPR 缺乏者 正常人与DHPR缺乏症的酶活性示意图 Time(sec) OD 0.00 0.10 0.20 0.30 200 400 600 DHPR酶活性图谱 外周血2滴至滤纸片上 血滴直径8mm 岛津双光束分光光度计 基因诊断 非常成熟 不是诊断的必须手段 但是产前诊断的重要依据 治 疗 限制PHE饮食（PAHD/DHPRD) PTPSD：BH4,L-DOPA,5-HTP Citrin缺乏致新生儿肝内胆汁淤积征（Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD）/瓜氨酸血症II型 串联质谱：Cit降低特征性改变，血氨增高 东亚发病率较高 新筛60万，1/9万，临床高危病例发病率较高 临床胆汁淤积综合征 NICCD 胖圆脸（chubby face） 脂肪、糖代谢异常：凝血功能异常，AFP 明显增高 脂肪代谢异常，脂肪肝 不喜欢甜食及谷类：增加胞浆中NADH/NAD+ 喜欢豆类:富含天冬氨酸和精氨酸，促进代谢，降氨 治疗有效：无乳糖奶粉+中链脂肪酸 非常重要，是确诊的必须手段 常见突变： c.852_855delTATG突变 IVS16ins3Kb突变 基因诊断（30例） 尿素循环障碍---8种疾病 瓜氨酸血症 (Citrullinemia /CIT ) 精氨琥珀酸血症（Argininosuccinic Aciduria/ASA） 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 (Ornithine transcarbamylase deficiency/OTC) 精氨酸血症 (Argininemia/ARG) 氨甲酰磷酸合成酶缺乏症 (Carbamoyl phosphate Synthetase Deficiency/CPS) N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症 (N-acetylglutamate synthetase deficiency/NAGS) 高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸血症综合症 (Hyperammonemia Hyperornithinemia Homo citrullinuria Syndrome/HHH) 高鸟氨酸血症 (Hyperornithinemia/ORN) 代谢途径 共性表现 高氨血症 抽搐 肝功能损害 多数发生在新生儿 单个疾病在1/15万分之一以下 临床最常见OTCD 注意临床线索 诊断 生化鉴别诊断 串联质谱特征性不够指标 尿有机酸分析特征改变 基因诊断非常重要：OTCD 3例，瓜氨酸血症4例，精氨酸血症2例 治疗 1.限制蛋白摄入：婴儿1.5～2.0g/kg/d，幼儿1.2～1.5 g/kg/d,儿童1.0g/kg/d 2.促进氨排出：苯甲酸钠(与内源甘氨酸成马尿酸)，苯乙酸钠与（谷氨酰胺成苯乙酰谷氨酰胺）0.25～0.5g/kg/d 3.补充必需氨基酸：除精氨酸酶缺乏外，都应补充精氨酸，CPS和OTC100～150mg/kg?d,重症静脉盐酸精氨酸200～400mg/kg，瓜氨酸200mg/kg?d, 原发性肉碱吸收障碍（primary carnitine deficiency，PCD） 串联质谱：C0降低伴其他酰基肉碱降低 亚裔常见，日本（1/4万），国内最常见的脂肪酸代谢障碍性疾病，1/3万5千，在筛查的30多种疾病中发病率仅次于PKU 临床以脑病、心肌病及瑞氏综合征（抽搐，肝脏肿大，血氨增高，GPT增高，肝活检脂肪变性） 潜在突发致死性疾病 PCD 编码高亲和力Na+依赖性有机阳离子/肉碱转运体0CTN2的SLC22A5基因缺陷 肉碱主要功能是介导活化的长链脂肪酸穿梭通过线粒体膜进行β氧化为机体提供能量 0CTN2存在于骨骼肌、心肌、肾脏、小肠、成纤维细胞等组织细胞中，正常情况下0CTN2的主动转运使骨骼肌、心肌等组织肉碱浓度达血浆浓度的20~50倍，形成肉碱梯度，0CTN2先天性缺陷使肾小管重吸收肉碱能力下降，尿中肉碱排出过多，可达正常人的30倍 PCD