滴眼剂中抑菌剂含量测定法征求意见稿起草说明.pdfVIP

滴眼剂中抑菌剂含量测定法 （征求意见稿）起草说明 一、起草背景 滴眼剂作为临床上使用广泛的一类高风险眼用制剂，多剂量规格 的滴眼剂中通常加入适宜抑菌剂，防止在使用过程中微生物的污染。 不规范的添加抑菌剂会导致眼上皮细胞的损害，给使用者造成安全风 险。 目前我国对于滴眼液中抑菌剂的控制尚不完善，缺乏使用剂量和 含量的控制研究，造成抑菌剂选择和使用不规范，存在潜在风险。2015 年版 《中国药典》收载了43 个滴眼液品种，只有 11个列入抑菌剂含 量检查，仅占25%；其次，未建立统一规范的滴眼剂常用抑菌剂的检 测方法，不利于实施有效的监管。 美国药典 （USP）、英国药典 （BP）、ICH 及欧盟关于申请药品上 市授权中均对抑菌剂质量和使用制定了明确的规定和要求。滴眼剂说 明书上必须明确标注所用抑菌剂的种类及含量，有助于临床医生正确 选择及合理使用滴眼剂；抑菌剂的使用必须符合安全风险低和最低有 效原则，并在整个货架期内处于有效抑菌浓度范围；同时滴眼剂质量 标准中必须对所使用抑菌剂的含量进行测定，并不得超过标示量的 ±20%。 因此，建立统一规范、灵敏度高、专属性好的滴眼剂中抑菌剂的 通用检测方法，将为企业自查提供技术支持，为监管部门有效执法提 供有力武器，对保障滴眼剂在临床使用过程中的安全、有效具有重要 意义。 二、课题承担情况 2016年4月，国家药典委员会设立 “药品医疗器械审评审批制度改 革专项课题子课题—滴眼剂中抑菌剂含量测定法的建立”的研究课题。 该课题由中央军委后勤保障部卫生局药品仪器检验所，中国药典|沃特 世联合实验室、北京市药品检验所作为课题承担单位，中国食品药品 检定研究院、广州市药品药检所、河北省药品检验研究院、武汉药品 医疗器械检验所以及重庆市食品药品检验检测研究院参与复核工作。 课题单位建立了针对滴眼剂常用抑菌剂 （季铵盐类、羟苯酯类、酚类、 醇类和硫柳汞）含量测定通用检测方法，并对国内外24家企业 （其中6 家国外企业）60多个品种的153批样品进行测试研究，以验证检测方法 的适用性。 三、方法制订情况 方法学研究主要针对目前国内上市的多剂量滴眼剂中使用的苯扎 氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、羟苯丙酯、硫柳汞和三氯叔丁醇等抑菌 剂，进口样品使用的抑菌剂除专利抑菌剂 “季铵盐高聚物”之外，其 他均为苯扎氯铵。 课题采用色谱法针对上述五类抑菌剂进行了通用检测方法研究， 最终拟制定三个方法分别测定上述五类抑菌剂的含量。方法1为高效液 相色谱法，测定季铵盐类和羟苯酯类 （苯扎氯铵和苯扎溴铵、羟苯甲 酯、乙酯、丙酯和丁酯）抑菌剂；方法2为高效液相色谱法，测定硫柳 汞抑菌剂；方法3为气相色谱法，测定三氯叔丁醇和其他酚醇类抑菌剂。 2 《中国药典》2015年版三部附录 “含量测定法”中收载硫柳汞测 定方法，采用滴定方法和原子吸收方法；二部各论阿昔洛韦滴眼液项 下采用液相色谱方法测定羟苯乙酯、苯扎溴铵与硫柳汞；美国药典39 版防腐剂章节 （341 AntimicrobialAgents-Content）收载硫柳汞、硝 酸苯汞和三氯叔丁醇测定方法。 方法研究过程中参考了现行 《中国药典》、 《美国药典》以及相 关文献资料，对所涉及的方法均进行了重现，经过各方面分析比对， 筛选出分离度好、重现性好、稳定性好的方法进行优化。 《中国药典》 2015年版二部阿昔洛韦滴眼液抑菌剂测定方法可用于同时测定季铵盐、 羟苯酯和硫柳汞抑菌剂的含量，故上述方法1和方法2在建立时均参考 了此方法。方法1在优化时调整了流动相pH值和梯度洗脱程序以满足所 有季铵盐类、羟苯酯类抑菌剂的分离度；方法2调整了梯度洗脱程序缩 短分析时间，以及改变了测定波长使响应值更高。因为方法1、方法2 需适用于所有生产厂家滴眼剂中季铵盐类、羟苯酯类、硫柳汞抑菌含 量测定，主药和辅料成份较为复杂，根据前期方法学专属性的考察， 为了保证分离度分别建立方法1和方法2，暂不能统一成一个方法；方 法3采用气相色谱法对酚醇类防腐剂的含量进行测定。起草单位对筛选 的方法进行了充分的专属性试验，以及其他方法学验证和复核工作。 四、征集意见的要求 目前滴眼剂中抑菌剂含量测定法初步完成了方法学研究，初步建 立了相应检测方法及适用性研究。鉴于收集样品有限，为进一步确认 方法的适用性，现向相关生产企业进一步征集意见，具体要求如下：