csrc信号通路在糖尿病肾病发病中的作用和机制研究word格式论文.docx

目录中文摘要……………………………………………………………………1英文摘要……………………………………………………………………7英文缩写……………………………………………………………………15研究论文c-Src信号通路在糖尿病肾病中的作用和机制研究………...…16引言……………………………………………………………………16第一部分c-Src在db/db糖尿病小鼠肾脏损伤中的作用前言……………………………………………………………………18材料与方法……………………………………………………………19结果……………………………………………………………………29附图……………………………………………………………………31附表……………………………………………………………………39讨论……………………………………………………………………41小结……………………………………………………………………44参考文献………………………………………………………………45第二部分c-Src/p38MAPK信号通路在肾小管上皮细胞凋亡中的作用前言…………………………………………………………………47材料与方法……………………………………………………………48结果…………………………………………………………….….…..54附图…………………………………………………………….……...56讨论…………………………………………………………….……...64小结…………………………………………………………………67参考文献……………………………………………………………68第三部分c-Src/EGFR信号通路在肾小管上皮细胞凋亡中的作用前言……………………………………………………………………72材料与方法……………………………………………………………73结果……………………………………………………………………75附图……………………………………………………………………77讨论……………………………………………………………………85小结……………………………………………………………………88参考文献………………………………………………………………89结论………………………………………………………………………92综述一c-Src与糖尿病肾病……………………………………………93综述二PGC-1α、2型糖尿病与糖尿病肾病……………………………104致谢………………………………………………………………………128个人简历…………………………………………………………………129c-Src信号通路在糖尿病肾病中的作用和机制研究摘要目的：糖尿病（diabetesmellitus,DM）是一种慢性代谢性疾病，主要特征包括高血糖、胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和胰腺β细胞分泌胰岛素障碍等。世界上的糖尿病患者人数已经超过3.47亿。其中，2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）的发病率呈现逐年上升趋势，发病人数约占糖尿病患者总人数的90%。糖尿病可以导致一系列的微小血管和大血管并发症，例如：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、缺血性心脏病和脑血管病等。因此，研制安全、有效的糖尿病治疗药物具有十分重要的意义。其中，分子水平靶向药物具有非常好的前景。糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）是糖尿病较为常见的微血管并发症之一，也是导致患者出现终末期肾脏疾病的首要原因。三分之一的1型和2型糖尿病患者会发生糖尿病肾病。我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病发病率约为6.6%至18.51%，且呈明显上升趋势。但是，目前尚无治疗糖尿病肾病的有效方法。研究发现，肾小管上皮细胞（renaltubularepithelialcells，RTEC）损伤是比肾小球损伤更能反映肾脏功能不全的指标。肾脏近曲小管上皮细胞损伤在糖尿病肾病患者、小鼠糖尿病模型和大鼠糖尿病模型的病理切片中普遍存在，这提示肾脏近曲小管上皮细胞损伤是肾小管损伤的重要组成部分，也是衡量疾病进展情况的可靠指标。此外，血糖升高可以导致近曲小管上皮损伤，而后者随后会导致严重的肾脏功能异常。但是，近曲小管上皮细胞损伤过程中的具体机制尚未完全阐明。c-Src是Src酪氨酸激酶家族中的重要成员，在有丝分裂、细胞生长和肿瘤发生等方面发挥了重要作用。c-Src受到高糖等外界刺激后发生磷酸化并被激活，随后使许多细胞膜蛋白、胞浆蛋白和核蛋白发生磷酸化并传递细胞内信号。值得关注的是，c-Src可能与2 型糖尿病患者发生糖尿病肾病密切相关。研究表明，c-Src活性在糖尿病动物肾脏以及高糖条件培养下的肾小球系膜细胞和足细胞中都明显升高。因此，c-Src已经被公认为糖尿病肾病的重要调节因子。但