alk ros1蛋白在神经母细胞瘤中的表达及临床意义word格式论文.docxVIP

学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取 得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志 对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定， 即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用 影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有 关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。本论文属于必威体育官网网址， 在年解密后适用本授权书。不必威体育官网网址。(请在相对应的方框内打“√” )学位论文作者签名：日期：年月日 导师签名 ：日期：年月日目的：中文摘要神经母细胞瘤(Neuroblastoma, NB)易复发、预后差，长期生存率低，是 最难治的儿童恶性肿瘤之一。传统治疗方法的疗效对于晚期 NB 患儿已经达到 了一个平台期，很难通过提高治疗强度来改善患儿的长期预后。近年来，分子 靶向治疗凭借其特异性强、不良反应轻等特点已成为抗肿瘤研究的热点之一。 必威体育精装版的研究显示，酪氨酸激酶受体 ALK、ROS1 与多种恶性肿瘤的发生发展密 切相关。ALK 抑制剂克唑替尼已获 FDA 批准用于治疗 ALK 重排的非小细胞肺 癌。临床前期实验显示，克唑替尼对于 ROS1 重排的肺腺癌患者也显示了良好 的临床应用前景。由此，我们试想以 ALK、ROS1 为靶点的分子靶向治疗能否 应用于神经母细胞瘤的治疗，与传统疗法相结合起到改善患儿预后的效果。本 研究的目的在于检测 ALK、ROS1 蛋白在 NB 中的表达情况，分析其表达水平 与 NB 的临床病理因素及预后之间的关系，初步探讨二者在 NB 的组织分化和 侵袭转移中的作用，为 NB 寻找新的用于判断预后的生物标志物，为 NB 的分 子靶向治疗提供新的靶点，以及为酪氨酸激酶抑制剂能否应用于 NB 的临床治 疗提供理论依据。方法：应用免疫组化方法检测 ALK、ROS1 蛋白在 50 例 NB 和 18 例节细胞神经 瘤 (Ganglioneuroma, GN) 组织中的表达情况，评估两种蛋白的表达与 NB 的临 床病理特征及预后之间的关系。用 SPSS 17.0 统计学软件进行分析。计数资料 比较采用 χ2 检验和 Fisher 确切概率法；应用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，组 间生存率的比较用 Log-rank 检验；多因素分析采用 Cox 回归分析。P 值0.05 为差异有统计学意义。结果：1.ALK 蛋白在 50 例 NB 组织中阳性表达 37 例 (74.0%)，阴性表达 13 例 (26.0%)；在 18 例 GN 组织中阳性表达 5 例 (27.8%)，阴性表达 13 例 (72.2%)。ROS1 蛋白在 50 例 NB 中高表达 35 例 (70.0%)，低表达 15 例 (30.0%)；在 18 例 GN 中高表达 7 例 (38.9%)，低表达 11 例 (61.1%)。两种 蛋白在 NB 中的表达水平均显著高于 GN，差异有统计学意义 (均 P0.05)。2.在 50 例 NB 组织中，ALK 蛋白过表达与 NB 的年龄、原发部位、MYCN 基I因扩增无明显相关 (均 P0.05)，与 INSS 分期、组织分化程度、Ki-67 标记指数及肿瘤复发显著相关 (均 P0.05)；ROS1 蛋白过表达与年龄、原发部 位、MYCN 基因扩增及肿瘤复发无明显相关 (均 P0.05)，与 INSS 分期、组 织分化程度及 Ki-67 标记指数关系密切 (均 P0.05)。3.生存分析结果表明：ALK 蛋白阳性组的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 均显著低于阴性组 (中位生存期 30.5 vs 60.0 个月，中位无进展生存期 8.5 vs 41.0 个月)，差异有统计学意义 (均 P0.05)；ROS1 蛋白高表达组的 OS 显著低于低表达组 (中位生存期 29.0 vs 55.5 个月)，差异有统计学意义 (P0.05)，而 PFS 在两组之间的差异未达到统计学意义 (中位无进展生存期 9.0 vs 18.5 个月) (P0.05)。4.应用 Cox 回归模型进行多因素分析，结果提示：年龄、INSS 分期、ALK 蛋 白过表达以及是否规范治疗是影响 NB 患儿预后的独立影响因素，差异有 统计学意义 (均 P0.05)。结论：1.ALK、ROS1 蛋白在 NB 中的表达水平均显著高于 GN。ALK 蛋白过表达与 NB 的高分期、低分化、肿瘤细胞恶性增殖、肿瘤复发及不良预后有关； ROS1 蛋白过表