抗肿瘤药物临床詴验终点技术指导原则.PDFVIP

抗腫瘤藥物臨床詴驗終點技術指導原則 一、概述 臨床詴驗終點（End Point ）服務於不同的研究目的。在傳統的腫瘤 藥物的研發中，早期的臨床詴驗目的是評價安全性以及藥物的生物活性， 如腫瘤縮小。後期的有效性研究通常評價藥物是否能提供臨床獲益，例 如生存期延長或症狀改善等。 用於支持藥物批准的臨床詴驗終點通常應當是反映臨床獲益的指 標。在腫瘤領域，生存期改善被認為是評估某種藥物臨床獲益的合理標 準。在20 世紀70 年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的 客觀緩解率（Objective Response Rate ,ORR ）為依據批准抗腫瘤藥物 上市。在隨後的數十年裡，逐漸認識到抗腫瘤藥物的審批應該基於更直 接的臨床獲益證據，如生存期改善、患者生活品質提高、體力狀況或腫 瘤相關症狀減輕等。這些臨床獲益很多時候並不能通過客觀緩解率或與 其相關的指標進行預測。 當某種藥物用於治療嚴重或威脅生命的疾病、對現有治療有明顯改 進、或填補治療空白時，在一定條件下可採用替代終點（Surrogate End Point ）支持該藥物的上市申請。這些替代終點可能不像血壓或血清膽固 醇這類經過充分驗證的指標,但可能能合理預測臨床獲益。此種情況下， 申請人必須承諾進行上市後臨床詴驗以確證該藥物的實際臨床獲益。如 果上市後研究不能證明該藥的臨床獲益，或者申請人未按要求進行承諾 的上市後研究，則國家食品藥品監督管理局（以下簡稱SFDA ）可將該 藥物從市場中撤出。 1 本指導原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床詴驗終點指標 的選擇提供參考，以使其符合某種藥物上市申請的有效性評價要求。本 指導原則主要適用於國內、外均未上市的抗腫瘤新化合物的臨床詴驗研 究，新生物製品也可參考部分內容。本指導原則中僅討論用於治療腫瘤 患者的藥物的終點,未討論用於預防或降低腫瘤發生率的藥物的終點。 二、關於臨床詴驗終點的一般性考慮 本節回顧了抗腫瘤藥物研發中的一般性問題。對常用的抗腫瘤藥物 臨床詴驗終點進行了探討，並對採用了這些終點的腫瘤臨床詴驗設計中 的相關問題進行了討論。本節中將討論的臨床詴驗終點包括總生存期 (Overall Survival ,OS) 、基於腫瘤測量的終點如無病生存期（Disease －Free Survival ,DFS ）、ORR 、完全緩解(Complete Response, CR) 、 疾病進展時間 (Time to Progression ,TTP) 、無進展生存期 (Progression-Free Survival ,PFS)和基於症狀評價的終點。抗腫瘤藥物 審批所用的重要臨床詴驗終點比較見下表。 表：抗腫瘤藥物審批所用重要臨床詴驗終點的比較 終點 研究設計 優點 缺點  需隨機研究  廣為接受的臨床獲益  可能需要大型研究  盲法不是必須 直接衡量方法  易受交叉治療和後續治療 OS 的  易於測量 的影響  可精確測量  包括非癌症死亡  隨機盲法研究  患者臨床獲益的直接 盲法通常難以進行 感受 資料缺失和不完整情況較普 遍 症狀終點 小變化的臨床意義不清楚 多元分析 缺乏經過驗證的測量工具 2 終點