口服依托泊甙维持治疗广泛期小细胞肺癌的ii期临床研究.docVIP

口服依托泊甙维持治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究（OEM-III） 四川省抗癌协会化疗专委会 E-mail: zhujiang1@ 一，立项依据 1，小细胞肺癌治疗现状 小细胞肺癌约占全部肺癌病例的15%，约60%的病人在诊断时已有转移。吸烟与小细胞肺癌的发生关系密切。与非小细胞肺癌相比，它的肿瘤倍增时间短，病程进展更为迅速，极易出现远地转移。一般来说，小细胞肺癌对化疗和放疗的反应率较高，但往往缓解期较短，大多数病人会在治疗或随访期间出现复发或转移。就目前的治疗水平而言，大多数的小细胞肺癌患者都无法得到根治。据统计，经过常规治疗有效的广泛期小细胞肺癌患者的无进展生存期仅为数月（既往研究显示为6~9月），几乎没有人能够生存5年。 众多的临床试验结果显示，依托泊甙联合铂类的方案具有良好的耐受性和疗效，目前还没有其他方案被证实比EP方案更适合作为小细胞肺癌的首程治疗。但是，联合静脉给药化疗的毒性反应较大，高强度化疗病人往往不能耐受。目前多数观点认为首程化疗以4个周期为宜，最多不超过6个周期。诱导化疗结束后对于治疗有效的病人进行随访，待肿瘤进展后再给予相应治疗。这样看来，在诱导化疗结束后存在着一段治疗空白期，而诱导化疗有效的病人疗效不能得到巩固，短时间内就会出现肿瘤进展。 怎样在化疗的毒副作用和巩固疗效之间找到平衡点，我们认为使用口服依托泊甙进行维持治疗是一项具有很好前景的方式。 2，肿瘤维持治疗的开展现状 维持治疗的提出和开展最早是在造血系统肿瘤的治疗中。例如对于急性淋巴细胞白血病，在使用VDLP方案进行诱导化疗和强化化疗后，给予6-巯基嘌呤（6-MP）或6-硫鸟嘌呤（6-TG）及口服甲氨喋呤（MTX）维持治疗3年，可以明显降低疾病复发率。 近年来，在一些实体瘤治疗领域，维持治疗也开始显示出良好的作用。 Falkson等采用CMF(P)TH方案（含环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、强的松、它莫西芬和氟甲睾酮制剂）维持治疗诱导化疗后达到CR的转移性乳腺癌，中位肿瘤复发时间比对照组延长11个月，总生存期延长约4个月。 Andreopoulou等用阿霉素脂质体维持治疗化疗有效的复发性卵巢癌，平均无进展时间达到37个月，且副反应可以良好耐受。Markman等用紫杉醇单药维持治疗诱导化疗达到CR的晚期卵巢癌，中位无病生存期在12周期维持治疗达28个月。 Krzakowski等用吉西他滨单药维持治疗在前期化疗中得到肿瘤控制（TC）的非小细胞肺癌，延长其疾病进展时间月1.6个月。Belani等用紫杉醇每周疗法维持治疗前期化疗中得到肿瘤控制的晚期非小细胞肺癌，延长中位生存时间26周。 由上述研究可见，维持治疗在一些实体瘤的治疗中已经取得了初步的成效。 3，维持治疗对于广泛期小细胞肺癌的作用 小细胞肺癌具有化疗有效率高但缓解期短的特点，传统的治疗模式在诱导化疗后即进入随访，被动等待肿瘤进展，存在治疗空白期。我们则希望对诱导化疗有效的患者继续给予低毒的抗肿瘤治疗，填补治疗空白期，到达延长无进展生存期和总生存期的目的。 Schneider等用靶向治疗药物伊马替尼（Glivec）维持治疗c-Kit阳性的广泛期小细胞肺癌，可以延长总生存时间约2个月。而Arnold等使用靶向治疗药物Vandetanib(ZD6474)维持治疗诱导化疗有效的小细胞肺癌，结果却没能延长生存时间。 分析以上研究结果，我们认为：1，广泛期小细胞肺癌的维持治疗非常值得更深入的研究；2，靶向治疗药物或许不是小细胞肺癌维持治疗的最佳选择；3，有效、经济、低毒的口服化疗药物可能更适合小细胞肺癌的维持治疗。 4，II期研究（OEM-II）结果 从2009年1月至2010年3月，共纳入54例SCLC-ES患者，其中36例对EP诱导化疗有效，最终31例进入口服VP-16维持治疗（2例一般情况较差，3例撤回知情同意）。71%患者按计划完成维持治疗。最多见3度以上血液学毒性为粒细胞减少（29%），最多见非血液学毒性为恶心（9.7%），无治疗相关死亡。 中位PFS: 9 months (95% CI: 8.33~9.67 months) 中位 OS: 14 months (95% CI: 11.58~16.42 months). 二，试验设计 本研究设计为前瞻性III期省内多中心临床研究。入选病例先接受4个周期的诱导化疗，经疗效评价为“有效（完全缓解+部分缓解）”的患者接受维持治疗，给予口服依托泊甙维持治疗直至肿瘤进展。记录所有患者的无进展生存时间和总生存时间，同时记录维持治疗的副反应发生情况和病人耐受情况。最后进行统计分析，得出结论。本研究主要终点为无进展生存时间（从试验入组到出现肿瘤进展之时间段）和总生存时间（从试验入组到患者死亡之时间段），次要终