张萍-抗心律失常药物的靶向治疗培训.pptVIP

* * 抗心律失常药物的靶向治疗 北京大学人民医院 张 萍 概述 传统的抗心律失常药物 绝大多数为多通道、多部位作用的非选择性药物，例如胺碘酮，虽然是III类抗心律失常药物，但对钠、钙通道及B受体阻滞剂均有阻滞作用 除了对心房的电生理特性抑制外，对心室也有明显的抑制作用，这样就会增加房性心律失常患者用药时致室性心律失常的几率 临床中越来越需要一些针对性强、作用部位局限的药物，由此，抗心律失常药物的靶向性治疗应运而生。 概述 靶向治疗又称选择性治疗，近年来，已成为各种疾病治疗的新趋向 靶向治疗减少了药物本身的不良作用，也使药物作用更集中在病变部位而提高疗效。 心律失常的靶向治疗是近年来药物治疗领域的最重要的变化，即应用根据心律失常发生的离子通道、特异性蛋白质结构或部位起效的药物 概述 心律失常的靶向性治疗分为两种： 第一种是特异性治疗：某离子通道只在心房或心室存在，治疗心脏某部位的心律失常时应用对这一通道有阻滞作用的药物，则可达到选择性治疗心律失常的目的和作用。 例如，Ikur通道仅存在人类心房肌细胞，应用Ikur通道阻滞剂时，能特异性治疗房性心律失常，同时，对心室肌细胞无作用。 第二种是选择性治疗：指某种通道可能在心房肌和心室肌都存在，但某种药物阻断这种离子通道时，仅选择性阻滞心房肌或心室肌细胞上的该通道，对其他部位的该通道无作用的这种情况称为药物治疗作用的选择性。 例如，雷诺嗪具有选择性阻滞心房肌细胞的晚钠电流作用。 心房选择性通道阻滞剂 房颤是目前最重要和常见的心律失常，其所伴发的血栓栓塞、心功能恶化等严重危害人类健康，有效的药物治疗必不可少，对于长期服用抗心律失常药物的房颤患者，心房选择性通道阻滞剂是理想的选择。 构成房颤发生的离子流较多，主要以复极离子流为主，如：Ikr、Iks、Ikur等，其中有许多是心房选择性的，即主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这些电流的存在为研制选择性心房阻滞的抗心律失常药物奠定了良好的基础。 选择性心房通道阻滞剂 Ikr通道： 内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影响 Iks通道： 主要在心外膜 Ikur与心房肌钾电流 心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗 选择性心房通道阻滞剂 Ikr通道： 内外中三层心室肌均质性分布 中层心肌量大，应用Ikr阻滞剂后，QT间期延长主要来自中层心肌 对于跨壁复极离散度有一定影响 Iks通道： 主要在心外膜 Ikur 心室肌无此通道，因此Ikur阻滞剂只作用心房，不延长QT间期，可用于房颤治疗 选择性心房通道阻滞剂 Ikur阻滞剂： 1.RSD1235， Ikur阻滞剂 静注AF复律61％，对照组5％，无TdP (JACC 2004:44:2355-2361) 2.AVE 0118，Ikur /Ito阻滞剂 AF复律优于多非利特 (Circulation 2004:110:1717-1724), 复律后增强心房收缩力 (Circulation 2007:116:1674- 1652) 未见促心律失常反应 选择性心房通道阻滞剂 优势：避免致室性心律失常发生 分类： Ikur通道阻滞剂： 维娜卡兰（vernakalant） AVE0118, AVE1231, S9947, S20951, ISQ-1, DPO-1, AZD7009; NIP141, NIP-142, acacetin Ik-Ach通道阻滞剂 INa通道阻滞剂 选择性心房通道阻滞剂 维娜卡兰 性质：选择性地阻滞心房的钠和钾（Ikur）离子通道 分子结构：维纳卡兰盐酸盐的分子式为C20H32ClNO4。 剂型：静脉和口服两种 药代特点： 浓度与剂量呈线性关系，峰浓度出现于用药后10min 生物利用度约为20%。 经肝脏细胞色素P450 (CYP)2D6同工酶代谢，且迅速从肝脏和肾脏排泄。 年龄、肾功能、心衰、同用CYP2D6酶抑制剂、β受体阻滞剂和钙拮抗剂均不影响维纳卡兰的清除 维娜卡兰 电生理作用 作用于心房Kv1.5 离子通道，除了作用于Ikur电流，还抑制Ito，INa电流，对Ikr、Iks电流也有微弱的作用，因此它是多通道阻滞剂。 抑制心房组织的复极过程、延长心房肌有效不应期。 降低心房传导速度，延长恢复时间 对心率和血压并无明显影响 但PR间期、QRS时限、QT间期确有延长，心室QT间期也轻度延长。 维娜卡兰 临床评价 （一）急性房颤转复 CRAFT研究：静脉用药80min后高剂量组61%转复为窦律