注射剂的检查项目.ppt

注射剂的检查项目 国家药典委员会 张培培 内容 一、质量控制的内涵 二、注射剂标准的现状 三、注射剂的定义与类别 四、注射剂常用辅料 五、注射剂用原料与工艺 六、注射剂处方 七、注射剂用法用量 八、注射剂标准提高技术资料要求 质量控制内涵 什么是质量控制？ 保证药品符合临床用药要求。 1.GMP 适宜的生产场所和人员培训； 配套的生产装置和生产过程； 原材料和过程中试验控制； 文件SOP 质量控制内涵 2.实验室控制 经验证有效的试验方法； 试验可操作性和由依据的限度指标； 产品的稳定性。 什么是标准（Specification) 试验列表 分析方法 合理的限度 如何制定标准 应该控制的指标（如重金属） 安全性信息 生产经验 加速和长期稳定性实验 注射剂标准的现状 近期发生了一系列静脉注射剂临床不良反应，例如鱼腥草类注射剂；齐二药生产的亮菌甲素注射液导致肾衰；多抗甲素注射液引起严重的过敏反应等，这些上市药品的评价工作为国家药品标准工作提出了课题。 注射剂标准的现状 药品生产过程的控制对药品质量影响巨 大，但面对我国现有生产管理状况，如何 在质量标准方面更严格要求，对有效组分 不清的中药、生化药静脉注射剂质量标准 中设置安全性指标，某些供静脉注射用化 学原料药有关物质检查方法的建立和完善 及相应静脉注射剂细菌内毒素或热原检查 是我们需要面对的问题。 注射剂标准的现状 “超期服役”＋盲目仿制：药品标准体制问题→修订不及时＋标准多头管理 有些国家标准的标龄已超10年甚至更长时间，十几、二十几年前制订的国家标准已严重滞后于我国药品发展的实际 藻酸双酯钠（多糖硫酸酯） 山东海洋学院与青岛第三制药厂联合研制，我国首创的半合成海洋药物。 系海带提取物褐藻酸钠经水解、酯化而成的一种藻酸丙酯的硫酸酯钠盐。 1982－1985年　　Ⅰ、Ⅱ临床试验。 1986年　　批量试生产，Ⅲ期扩大临床试验。 藻酸双酯钠（多糖硫酸酯） 收载于92年卫生部药品标准第四册； 分子结构不清； 无专属性的鉴别与含量测定方法； 无法判断该药品是有机物还是无机物； 工艺尤为重要－藻酸双酯钠来源海藻酸钠（海带提取物） →生物多样性＋工艺不确定性＋磺化工艺 而按此标准仿制并批准的静脉注射剂近60家，磺化工艺并不相同。 藻酸双酯钠各类ADE的被报道数与被报道病例数 注射剂标准的现状 某些地标升国标的标准基于当时情况，质量标准严重缺项，如注射用盐酸哌甲酯属精神类静脉注射剂，无任何安全性指标检查，相应的原料药有关物质检测方法灵敏度不够；法莫替丁注射液无有关物质检查，而法莫替丁溶液中易降解。 注射剂标准的现状 有些静脉注射剂如三尖杉酯碱注射液、丹参酮IIa磺酸钠注射液等无热原或细菌内毒素检查；有些药品标准虽然规定按药典制剂通则项下要求进行热原或细菌内毒素检查，但因无具体实验方法，行同虚设； 有些抗生素注射剂没有控制高聚物如注射用硫酸庆大霉素、利福霉素注射液、新福菌素注射液、注射用硫酸多黏菌素B、注射用盐酸林可霉素等； 按化学药注册的中西合方制剂尚未考虑其中的中药成分，安全性要求按化学药，没有严格控制。 注射剂标准的现状 新药＋医疗器械→透明质酸钠 研发基础薄弱 分子量与分子量分布→重要质控指标 用途：滴眼液 眼用注射剂 骨科用药 注射剂的定义与类别 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射液：小针，静脉输液 注射用无菌粉末：溶剂结晶法，喷雾干燥法，冷冻干燥法 注射用浓溶液：不能直接使用，临用配制－稳定性，如注射用多西他赛浓溶液 辅料的定义（JP） 1.促进API吸收； 2.对片剂、胶囊等药物起支撑作用； 3.使药物稳定； 4.使药物呈现好的外观； 5.不能有药理活性； 6.在药物制剂中呈惰性； 7.必须不能干扰API的药代动力学； 8.应不干扰分析实验。 注射剂常用辅料 配制注射剂常用的溶剂 1.水性溶剂：注射用水，0.9%氯化钠溶液等 2.非水溶剂：供注射用大豆油，乙醇，丙二醇，聚乙二醇等 注射剂常用的辅料 渗透压调节剂：氯化钠，葡萄糖－以渗透压数值确定加入量 pH调节剂：酸、碱 增溶剂 助溶剂 抗氧剂：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，一般浓度0.1%~0.2% 抑菌剂：0.5%苯酚，0.3%甲酚，0.5%三氯叔丁醇－标准中应定量 适用范围：多剂量包装注射液如胰岛素注射液加苯酚和甲酚；抑菌剂加入量应进行验证。 静脉输液与脑池内、硬膜外、锥管内用的注射液不得加抑菌剂；一般一次注射量超过15ml的注射液，不得加抑菌剂。 乳化剂 助悬剂 技术审核 背景资料的检索 ①比对同品种标准情况； ②检索该品种的