希罗达作用机制.ppt

* 希罗达?的特点 希罗达?（卡培他滨）是第一个新型的口服氟脲嘧啶制剂,开发目的是模拟5-FU持续输注疗法并可优先在肿瘤组织内产生5-FU。希罗达?肿瘤内选择性激活作用是通过对肿瘤组织内胸苷磷酸化酶（TP）的利用得以实现的，肿瘤组织中的TP浓度高于正常组织1 。口服希罗达?使长期持续每日用药成为可能，其效果类似于5-FU的持续输注，但无中心静脉通道的并发症和不便。另外，希罗达?提供了一种方便的门诊口服疗法，与静脉疗法相比，可被大部分病人接受2–4 。 1. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998;34:1274–81. 2. Liu G, Franssen E, Fitch M, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:110–5. 3. Borner M, Sch?ffski P, de Wit R et al. A randomized crossover trial comparing oral UFT (uracil/tegafur) +leucovorin (LV) and intravenous fluorouracil (FU) + LV for patient preference and pharmacokinetics in advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:191a (Abstract 741). 4. Payne SA. A study of quality of life in cancer patients receiving palliative chemotherapy. Soc Sci Med 1992;35:1505–9. 希罗达?的酶激活 希罗达?和它的中间代谢产物5‘-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）和5‘-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）只有在转化为5-FU后才有细胞毒活性, 共通过3级酶链反应转变成具细胞毒性的代谢1。 在快速和几乎完全地被吸收以后，希罗达?在肝脏内被羧酸酯酶水解为5‘-DFCR，下一步在肝和/或肿瘤组织内进行，由胞苷脱氨酶将5’-DFCR 转变成5‘-DFUR，第3步也是最后步骤，在TP 的作用下转为5-FU，而TP在肿瘤组织内的活性高于正常组织，从而使希罗达?能被肿瘤选择性激活2。 1. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998;34:1274–81. 2. Schüller J, Cassidy J, Dumont E et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7. 人体正常组织的TP活性 在Miwa 及其同事进行的研究中，对希罗达?转化为5-FU的过程中涉及的三个酶（胞苷脱氨酶、羧酸酯酶和TP）进行了检测1 。每个病例均提取了正常和肿瘤组织。结果发现，在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和卵巢癌病人中，同一个体肿瘤组织的TP活性显著高于正常组织。研究同时显示，羧酸酯酶几乎只存在于肝内，正常组织和肿瘤内的活性差异很小。而肿瘤组织和肝内的胞苷脱氨酶活性高于肿瘤细胞周围的正常组织。 1. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel o