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毒 理 学 协 会 （SOT） Carole Kimmel 或 Barbara Beck 接洽。 促进研究以改进危险性评估的科学基础 由 Rory Conolly, Jay Goodman,和 Barbara Beck 提交。 危险性评估因缺乏科学严密性而经常受到批评。例如，普遍认为致癌物质在低剂量时的剂量—反应曲线呈线性，这在许多情况下一定是不正确的。就非致癌物质而言，安全剂量的估测常常是以最无 危险性评估中主要的分析难度是无处不在的各种不确定性—对一种已建议采取法规措施加以控制的化学制品的经济效应，及其影响健康卫生的类型，概率和程度的评估，存在着很大的不确定性……（联邦政府危险性评估：程序的管理，国家科学院出版社，华盛顿特区，1983，第11页）。 下面，我们以历史观点来考虑作为一个学科的毒理学在这种形势下可能分担的一些责任及其程度的大小。我们将特别考虑为什么某些毒理学研究已不能很好地适用于危险性评估，并提出有助于毒理学家确保其研究工作对危险性评估的实用性的指导原则。 过去的二十多年中，毒理学家们可用的研究工具发生了巨大的变化。各种分析方法大大改善和发展，致使化学物质的检测水平达到了以往粗终未 我们对于接触空气，水和食物中的有毒物质与毒害效应之间的关系的了解，与方法学的进展平行发展。过去，实验动物的大部分是一个黑匣子，对接触—反应的药理动态和药理反应的决定因素也大体无知。现在，这个黑匣子被日益照亮。PBPK和其它各类基于生物学的剂量测定模式，为我们提供了对药理动态的定量和原理的了解。虽然照亮黑匣子的一部分有益于药理反应的研究，但其发展还不如在药理动态研究中好。然而，分子水平上的新方法已经将这一领域的迅速发展带入了一个时期。综合起来，这些改良的技术为个体之间的反应差异的质量和数量特征提供了基础。如果我们想应用毒理学知识来支持适合于异种群体而不是理想化的个体群的危险性评估，那么这是必须的。 从总体上考虑，这些新技术的进展为我们提供了从来没有过的描述接触—反应曲线，并用于危险性评估的能力。事实上这是真的，但总体上，毒理学作为一支学科仍未完详细地解释—反应曲线的形状，从而为危险性评估提供所需的其它有关信息。采用单个剂量水平的试验对剂量—反应评估毫无价值。着眼于用在危险性评估的毒理学研究应该建立在从试验设计初期计划时期开始的剂量—反应试验之中。 许多毒理学研究的特点是采用相对高于预计人类接触量的剂量和自然界不可能发生的接触途径。以前,并需在一定时间范围内检测药物的效应。为了试验方便，这一时间范围是短暂的。以上讨论的，经改善的分析灵敏度和有关分子水平上的作用机理的知识，表明这一根据已不再适合。方便可行也已用作非真实性接触途径的理由。例如玉米油的导管摄取和鼻滴。这两种接触方法可能将化学物质以一种远高于真实世界可能发生的剂量送达靶标部位。不幸的是，这些对毒理学家们的方便性，已在打算把毒理学研究用于保护公众健康卫生的人们的眼中，造成了对毒理学名誉的极严重的负面结果。采用数倍于人类可能接触的剂量和非现实的接触途径会产生严重的真实性问题。有可能得到在各种真实途径和不同接触量中不会发生的作用机理。这类数据被用于危险性评估的程度，正如已在许多情况下发生的那样，预测的危险性与实际世界中的危险性基本没有或毫不相关。剂量影响机理，预计机理将随剂量改变而变化，现在正是广泛传播接受这一事实的时候。因而，高剂量时观察到的效应并不一定在接触低剂量后发生。 既然在大多数可能的情况下，毒理学试验数据的主要应用在于通过其在危险性评估中的实用性来保护公众的卫生健康，应该避免以方便试验为主要目的，而采用不同接触途径和各种高剂量。毒理学家需要更敏感地认识到这样一个事实：毒理学试验数据，常常被用于危险性评估，不论研究人员原来的打算是否如此。这个事实带来这样一个责任。要么在试验设计中就建立以危险性评估为目的的真实性，要么在申请经费的计划中就清楚表明将来在科学会议上报告，在同行评审的杂志上发表此项研究时，会指明此项研究是为危险性评估以外的目的而设计的。 以上的讨论已谈到了促进改良危险性评估的科学基础的问题。这个评论的主题并不是说毒理学家在他们的研究工作中应采取显著的变化。我们并不建议为了改善危险性评估的真实性，毒理学研究应向某些全新的方向转移，而是建议通过强调诸如剂量反应和剂量触量途径的重要性，增强正在进行的和新的毒理学试验相对于危险性评估的真实性。但是，围绕危险性评估中科学的应用，还有另一个明显的问题。新的试验手段迅速地被生物医学研究人员，包括毒理学家在内所采用。例如，转基因动物和同时定量测定多基因的表达。使用这些试验手段会产生各种新型数据，并可能依次报送规章制订机构，以支持针对某种化学制品的危险性评估。规章制订机构在接受这种新型科学的速度上采取保守态度是适当的。采用新实验技术