《癌症的单克隆治疗》.docVIP

引 言 ? 单克隆抗体是人类许多恶性疾病的有效治疗手段，也是近20年来被批准用于癌症治疗的最大类别的新药（附表）。在抗CD20单抗中，经有一种未偶联抗体和两种放射免疫偶联抗体展现出重要的抗肿瘤活性[1-4]，可提高惰性侵袭性B淋巴细胞非霍奇金淋巴瘤的存活率。抗CD33单抗与刺孢霉素偶联，经证实可用于难治性急性髓系白血病[5]，而抗CD22免疫毒素对毛细胞白血病亦显示出抗肿瘤活性[6]。一种抗HER2/neu未偶联抗体作为表达HER2/neu乳腺癌的辅助治疗手段，也广泛应用于乳腺癌的单独治疗或联合化疗[7-9]，可提高无复发存活期[10]。一种抗血管内皮生长因子的未偶联抗体可提高转移性结肠直肠癌的存活率[11]。抗B细胞独特型[12]与CD22[13]的未偶联抗体、以及抗CD20抗体可广泛应用于淋巴瘤的治疗。抗CD52补体固定抗体经证实可用于化疗抵抗的慢性淋巴细胞白血病[14]。抗表皮生长因子受体胞外区抗体可应用于晚期结肠直肠癌的治疗[15-16]。另外，抗体通过阻断T细胞上CTLA-4协同受体，增强宿主对自身肿瘤抗原的免疫应答，在临床前期及临床治疗中显示出良好的应用前景[17-18]。 ? ? ? 人们提出了多种机制，以解释肿瘤抗原特异性未偶联单克隆抗体的抗肿瘤活性。然而在过去几年，抗体对恶性表型关键信号途径的影响引起了广泛的关注。因此，抗体通过调节肿瘤抗原特异性免疫应答来提高抗肿瘤效应的能力没有得到足够的重视。该研究探讨了利用单克隆抗体进行免疫治疗的可能性。在可能存在的多种免疫调节机制（如补体激活或抑制性协同刺激干扰）中，本文重点关注3类机制：诱导肿瘤细胞的细胞毒性；锚定树突状细胞（DC）上的Fc受体、促进抗原提呈并诱导适应性免疫应答；触发独特型网络并诱导肿瘤抗原特异性免疫应答。 ? 抗体依赖性细胞毒性 ? 抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，其Fc结构域再与免疫效应细胞表面的Fc受体结合，可诱发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)效应[19]。目前经知有多个Fcγ受体家族，不同的细胞群特征性表达其特定的Fcγ受体[20]。抗体与活化Fcγ受体结合可促进连接蛋白的募集及免疫效应细胞的活化[21]。尽管许多肿瘤抗原特异性抗体在体外可介导ADCC，但其机制与临床效果之间是否存有关联却难以证实。Ravetch及其同事[22]通过调查肿瘤抗原特异性单克隆抗体如何较好的控制野生型及FcγⅡ或FcγⅢ敲除小鼠体内人肿瘤移植物的生长，借以评估Fc结构域与Fcγ受体相互作用的重要性。与野生型小鼠相比，Fcγ受体敲除小鼠的抗肿瘤活性较低，若仅敲除抑制性Fcγ受体异构体，则其抗肿瘤活性不变。Ravetch及其同事的研究结果证实，Fc结构域与Fcγ受体的相互作用是小鼠抗肿瘤活性的理论基础，这种相互作用对于某些抗体的临床抗肿瘤活性可能十分重要[23]。譬如利妥昔单抗对高应答性Fcγ受体多态性的淋巴瘤患者有效率增加的现象[24-25]。而且，上述研究表明，抗体Fc结构域与Fcγ受体的相互作用也可以用来解释利妥昔单抗的其他某些临床价值，如ADCC的临床相关性。 目前，介导抗体与激活性或抑制性Fcγ受体相互作用的效应细胞群仍不明确，有可能包括单核吞噬细胞、自然杀伤细胞等。研究表明，改变Fc结构域的结构可影响抗体的清除率以及Fc结构域与Fcγ受体之间的相互作用[26-28]。通过改善人Fcγ受体相互作用、有效促进ADCC，制药业在研制单克隆抗体方面经经付出了重大努力。 ADCC可能是肿瘤抗原特异性抗体的独立抗肿瘤机制，但仍缺乏基于抗体免疫治疗有效性的相关证据。研究发现，一种可诱导细胞毒性的双特异性抗体可刺激体内HER2/neu特异性抗体的产生[29]。因此，ADCC可直接诱导肿瘤发生不同程度的破坏，从而促进抗原提呈、并诱导交叉致敏性肿瘤抗原特异性T细胞反应（图1）。肿瘤细胞在宿主初始保护性免疫中并不起作用，在体外实验中，肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞应答的产生有赖于DC对肿瘤抗原的摄取以及随后提呈给CD4+辅助T细胞与CD8+杀伤性T细胞。在经典途径中，来源于胞内蛋白的抗原被加工处理并提呈至MHCⅠ类分子，从而激活CD8+杀伤性T细胞。然而，某些抗原提呈细胞（如DC）能从肿瘤细胞中加工处理抗原，并将MHCⅠ类分子上的抗原肽提呈给CD8+杀伤性T细胞——即交叉提呈[30]。对于介导ADCC的未偶联抗体来说，交叉提呈模式可能有重要的意义。首先，该模式预测，体外诱导ADCC将引发肿瘤抗原特异性T细胞应答及宿主获得性抗体应答。这些应答被认为是抗体效应在细胞毒性以及生物标记功能上的反映。其次，诱导的免疫应答可能是未偶联抗体产生临床效果的基础或动因。抗体治疗具有疫苗样特性，可通过促进抗原提呈、提高抗体产量以及促进肿瘤抗原特异性T淋巴细胞增殖，来放大或偏性选择适应性免疫应答。被