阿尔茨海默病的细胞凋亡机制.pptVIP

Contents 阿尔茨海默病 Alzheimer disease ,AD 俗称老年痴呆症； 是老年人群中导致进行性认知功能减退障碍的最常见原因，神经元的丢失是它的主要病理改变之一； 目前已知阿尔茨海默病是神经细胞凋亡的加速而产生的 。 AD的主要病理改变： AD的发病机制 目前不明 细胞凋亡 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。 细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程； 它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 细胞凋亡的分类 蛋白酶 Caspase 是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶 它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白蛋白天冬氨酸残基后的肽键 caspase负责选择性的切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。 Caspase 在细胞凋亡中的功能： 一类是凋亡的起始者，包括 Caspase -2, -8, -9, -10, -11 另一类是凋亡执行者，包括 Caspase -3, -6, -7 细胞凋亡过程可分为激活期和执行期两个阶段。前期细胞应答死亡信号，起始 Caspase 活化；后期执行 Caspase 活化，执行细胞死亡程序。 研究表明，AD的神经元凋亡的具体机制可能下列因素有关: 神经元细胞周期异常 凋亡相关基因表达失调 自由基损伤； 同时，异常蛋白的沉积和病变部位神经元轴突、树突退化，也将最终导致神经元凋亡。 1 、神经元细胞周期异常 2 凋亡相关基因表达失调 脑内神经元凋亡相关基因包括凋亡抑制基因凋亡诱导基因 在细胞凋亡的内源途径中，细胞色素C的释放是关键步骤。而线粒体外膜通透性的改变主要受到Bcl-2 蛋白家族的调控 Bcl-2家族分类： 凋亡抑制因子Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-w 凋亡促进因子Bax,Bak,Noxa Bax表达产物能与Bcl一2一起形成一氨基二聚体，以同源二聚体或异源二聚体的形式存在，阻断Bcl一2的抗凋亡活性。 研究表明，在，AD病人海马区Bcl一2表 达降低。 Bcl一2↓→Bcl-2/Bax↓→细胞色素c释放→活化caspase-9→→→细胞凋亡 3 、β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)的毒性作用 Aβ是SP的主要成分，具有细胞毒性。研究表明，AD的发病与Aβ诱导的神经元凋亡密 相关 ，而Aβ的沉积可能是所有因素导致AD的共同途径。 A β可能通过以下途径诱导或促进APO的发生： 1)改变Bcl-2/Bax 比值，同时激活Caspase一3，后者能引发Caspase酶链锁反应，促进活性氧(ROS)聚集，损伤细胞。 3)造成脑内小胶质细胞激活，释放肿瘤坏死因子(TNF-α)和其他细胞毒性因子。 4)通过晚期糖基化终末产物(RAGE)受体调节自由基产物，或通过p75神经营养因子受体介导APO。 5) Aβ肽在神经元内沉积的过程中，p53基因被激活，表达增加，诱导神经元凋亡¨ 。 6)激活糖原合成激酶3β ，进而导致细胞功能与代谢紊乱的恶性循环¨ 。 7)诱导Tau蛋白磷酸化，从而破坏微管的稳定性，损伤轴突转运，最后引起神经元死亡。 治疗前景 由于AD目前确切病因尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。 * * LOGO 陈晨 陈建州 丁超 主讲人： 陈晨 081231004 阿尔茨海默病 1 细胞凋亡 2 凋亡机制 3 治疗前景 4 大量老年斑的沉积 神经纤维纠缠 神经元的变性丢失 但已提出包括自由基与凋亡学说在内的多种假说 Caspase 依赖性的细胞凋亡 细胞凋亡 Caspase 非依赖性的细胞凋亡 持久低水平的氧化应激、脑损伤、淀粉样前体蛋白的过度表达 有研究表明，这种异常的神经元细胞周期变化发生于AD的早期 ，甚至早于SP及N 的出现 神经元 进入细胞周期 引发APO 外源途径 内源途径 其他 刺激因素 Caspase 非依赖性细胞凋亡途径 FADD 2)Aβ的生物学活性片段Aβ25-35具有与Aβ全长片段相同的功能，对神经细胞具有毒性作用。A β5-35可通过细胞外磷脂激酶A2依赖的信号调节途径刺激ROS产物的生成 ，后者损伤细胞器和细胞骨架，最终导致细胞死亡。Aβ25-35还可能通过影响PI3K/Akt信号通路导致细胞损伤 。 新兴起： 神经干细胞移植 基因治疗：RNAi诱导基因沉默 免疫