肿瘤生物治疗概论-首都医科大学.pptVIP

（三）树突细胞（DCs）疫苗 对于有效的T淋巴细胞介导的免疫反应，原始T淋巴细胞需要接受来自APC的抗原呈递并被致敏。肿瘤细胞表面缺乏MHC分子和共刺激分子，无法激活T淋巴细胞免疫。因此，疫苗刺激的免疫反应主要依赖于APC对抗原的初加工和进一步的呈递，这是获得有效免疫反应的关键性步骤。DCs是到目前为止发现的人体最有效的抗原呈递细胞之一。 DCs在大多数组织内以未成熟状态存在，不能直接刺激T淋巴细胞，但具有特殊的捕获和加工抗原的能力。 被捕获的抗原在DCs内经过处理、剪切成短肽，然后与MHC结合并被有效地呈递至细胞表面。抗原的捕获作为刺激信号促进DCs成熟并向局部淋巴结迁移。这些成熟的DCs表面还高表达共刺激分子和黏附分子，具有强大的激活T淋巴细胞的功能。 DCs可以从外周血单个核细胞的分离中大量获得，并在体外进行培养、激活。体外大量产生的DCs用肿瘤抗原进行冲击制备的疫苗在国外已经进入Ⅲ期临床试验；采用肿瘤细胞裂解物，肿瘤抗原蛋白，肿瘤抗原多肽等冲击的DCs疫苗的临床研究获得了比较理想的效果。 在一项采用自身的肿瘤细胞与DCs融合的细胞疫苗，治疗转移性肾癌也取得了一定的效果；17例病人中有7例有确切的临床反应，其中包括4例瘤体完全退缩。 另一项临床试验表明，11个Ⅳ期的恶性黑色素瘤病人，给予MAGE-3A1多肽致敏的成熟的单个核细胞来源的DCs，结果在8个病人中发现MAGE-3A1特异性的CTL的增殖，并可喜的发现有6人出现个别转移灶的消退，显示了DCs介导的免疫反应即使在晚期恶性黑色素瘤病人中也有治疗效果。 DCs疫苗的临床应用研究主要集中在恶性黑色素瘤和肾癌，疗效比较可靠，总体有效率在30%~40%，已经接近或超过化疗的水平。 在其它肿瘤中的应用疗效略低，有效率在10%~30%。2003年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报告了一项DCs疫苗治疗晚期乳腺癌的报道，尽管12例病人均可检测到细胞毒T淋巴细胞的增殖，但仅一例病人获得肿瘤缩小。因此，DCs疫苗的治疗疗效尚需提高。DCs疫苗的最大优势就是几乎没有毒副作用。 就目前的研究结果看，以DCs为基础的疫苗是所有方案中比较理想的疫苗，DCs疫苗的缺点是分离和体外培养需要很高的技术要求，离大规模推广应用还有一段距离。 通过技术改进简化制备过程，或通过在体内有效地完成递送肿瘤抗原并激活DCs将是未来肿瘤免疫治疗的主要研究方向。 如果能通过DCs疫苗的推广应用，首先达到预防手术后复发的目的，可以使1/3的病人得到根治。不能手术的晚期肿瘤病人通过化疗，放疗或新辅助放化疗减瘤后再联合免疫治疗，可以使致死的恶性肿瘤转变为可控制的“慢性疾病”，将是人类抗癌史上的重大进步。 三、基因治疗 1．基因治疗的概念、策略和途径 （一）概念 探索利用遗传物质，来纠正人自身基因结构或功能上的异常，或抑制外源病原体遗传物质的复制，从而达到治病的目的，这既是基因治疗的构想。可以说基因治疗就是用正常基因校正或置换致病基因的一种治疗方法，即将目的基因导入到靶细胞内并使之表达，从而起到治疗疾病作用的一种方法。目前，基因治疗的概念扩展为凡是采用分子生物学的方法和原理，在核取水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗。 （二）基因治疗策略 根据所采用的方法不同，目前常用的基因治疗的策略大致可分为以下几种。 ①基因增补（gene augmentation）又称基因修饰。将目的基因导入病变细胞或其它细胞，目的基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能或使原有的某些功能得以加强。目前，基因治疗多采用这种方式。 肿瘤细胞中常有抑癌基因的缺陷，抑癌基因的表达可以使肿瘤细胞死亡或生长抑制。目前肿瘤基因治疗的直接应用方案中，超过半数采用抑癌基因。普遍认为，单个基因缺陷的修复对存在其它缺陷的肿瘤细胞有抑制作用。因此，通过单个抑癌基因的导入可以控制肿瘤细胞的生长。 另外，还可以将肿瘤抗原或细胞因子的基因导入病人体内，改变病人免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。常用的细胞因子有IL-2、TNF、G-CSF、IL-4共刺激分子等，激活体内抗肿瘤免疫反应，达到预防肿瘤复发和控制肿瘤生长的目的。 ②基因失活（gene inactivation）也称为基因封闭技术。利用反义核酸技术能特异地封闭基因表达特性，抑制特定的基因表达，达到治疗疾病的目的。通过核酶在细胞内特异性降解靶基因的转录产物，控制一些癌基因的表达，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化。此技术还可以封闭肿瘤细胞的耐药基因的表达，增加化疗效果。 ③前体药活化（prodrug activation）采用给予前体药物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤。如向肿瘤细胞中导入单纯疱疹病毒（HSV）胸苷激酶基因，然后给予病人无毒性GCV药物，由于只有含H