[基础医学]第20章癌基因、抑癌基因与生长因子.ppt

人abl基因位于9号染色体长臂，有1b、1a和2～11共12个外显子[1]。转录始自1b或1a,形成的两种mRNA长度分别为7kb和6kb, 合成的两种蛋白质分子量均约为145,前者定位于细胞膜,而后者主要在细胞核内。abl主要结构有N端的肉瘤同源2(srchomology,SH2)、SH1。SH2结合磷酸化的酪氨酸残基,SH1具有酪氨酸激酶活性[2]。近C端富含酸性氨基酸残基,可结合DNA。abl蛋白参与细胞周期调节[3]。在G0期,abl-Rb蛋白复合物与DNA结合。在G1→S转变过程中,Rb被磷酸化,abl与之分离,并激活,使RNA聚合酶磷酸化,促进转录,细胞进入S期。bcr基因位于22号染色体长臂,有23个外显子[1]。蛋白产物分子量均为160。bcr蛋白第1～63个氨基酸是二聚体化结构,参与bcr蛋白多聚体的形成[4]。bcr蛋白参与细胞周期调节[5],但详细过程还不十分明确。 Ph1染色体 - Ph1染色体的形成过程 在此易位中，原来位于9号染色体的BCR基因和原来位于22号染色体的ABL基因拼接形成的融合基因——BCR-ABL基因，新融合的BCR-ABL基因定位于变短了的9号染色体，此染色体称为Ph1染色体，其编码的210kd的蛋白具有酪氨酸激酶活性，可能和CML的发生有关。 9号染色体长臂上的细胞源瘤基因C一abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区（bcr）形成bcr／abl融合基因，由此产生一种新的m—RNA，进而产生异常的蛋白质P210。P210是具有较高的蛋白酪氨酸激酶活性，现认为是癌变的主要原因。这种激酶活性有刺激细胞生长的特性。 myc基因首次在Burkitt淋巴瘤中发现，可通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使得8号染色体上的myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。myc基因还可以通过染色体2：8或8：22间易位与免疫球蛋白轻链序列融合而被活化。尽管不同肿瘤中影响myc基因的易位断裂点的具体位置可能有所不同，但染色体易位的共通之处是改变了myc基因正常的表达调控机制。 　　除了染色体易位可破坏myc基因的表达调控之外，在某些肿瘤类型中myc基因还受DNA扩增的影响。myc基因在小细胞肺癌中有较高频率扩增，在很多其它类型上皮癌如乳腺癌和结直肠癌中也有扩增。 在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因 神经生长因子(NGF) 三、生长因子与疾病 1、细胞凋亡 细胞凋亡 (apoptosis) （1）. 原发性高血压 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生 p53低表达或突变 （2）. 动脉粥样硬化 PDGF过量产生 （3）. 心肌肥厚 ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF 2、心血管疾病 本章复习题 1、癌基因，原癌基因，病毒癌基因，细胞癌基因的概念。 2、原癌基因的特点与产物。 3、举例说明原癌基因活化的机制。 4、何谓抑癌基因？常见抑癌基因有哪些？简述P53于Rb基因的生物学功能。 5、说明Rb基因产物的作用机制。 附录 它的发现可追溯到动物致癌病毒的研究。Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒（RSV）,它能使鸡胚成纤维细胞在培养中转化，也能在给鸡接种后诱发肉瘤。以后的研究证明，它是一种RNA逆转录病毒（retrovirus）。它除含有病毒复制所需的基因（如gag、pol及env）外，还含有一种特殊的转化基因，能导致培养的细胞转化和（v-onc）。第一个被发现的癌基因就是RSV的v-src,它编码一种蛋白质相对分了质量为60000，是第一个被鉴定的蛋白质-酪氨酸激酶，也是刺激细胞增生的信息途径的关键成分。以后从许多动物中分离出40余种高度致部的逆转录病并从中鉴定出30余种病毒癌基因毒。 散发性和遗传性Rb功能丧失的机理 The different phases of the cell cycle. In the first phase (G1) the cell grows. When it has reached a certain size it enters the phase of DNA-synthesis (S) where the chromosomes are duplicated. During the next phase (G2) the cell prepares itself for division. During mitosis (M) the chromosomes are separated and segregated to the da