[汇编]化学毒物在体内的生物转运.ppt

由于PAPS的前体自由半胱氨酸浓度有限，细胞PAPS浓度(～75 μmol/L)显著低于UDPGA(～350μmol/L)和GSH(～0 m mol/L)。硫酸结合与葡糖醛酸结合的底物功能基团相似，对于酚类，硫酸结合亲和力高、代谢容量低，而葡糖醛酸结合亲和力低、代谢容量高。因此同一种毒物与硫酸和葡糖醛酸结合的相对量取决于染毒剂量。在低剂量时主要的代谢产物为硫酸结合物，剂量增加则与葡糖醛酸结合的比例增加。外源外学物的硫酸结合物主要经尿排泄，少部分从胆汁排泄。毒物与硫酸结合后尿中有机硫酸酯与无机硫酸盐比值明显增加，可以用作一些毒物的接触指标。 童朔荷绳灵号撮邑团佃惫其表跟灯湖事饥牛榷何彭喜衔洪茫阿劳屈匪羔遥化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * (三)乙酰化作用 乙酰化作用(acetylation)涉及酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。这些酶分布在很多器官，但肝是N-乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是这些毒物的主要生物转化途径。 人类的乙酰化也有多态性，根据对异烟肼乙酰结合反应的速度，将人群分为快乙酰化型和慢乙酰化型。 煤丸溜扁熙谜丸振板嗣崭宗振林寻白上夹陇鄙烷含鸟皖崩廖拔锤哗胸牢屹化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * (四)氨基酸结合 与氨基酸结合(amino acid conjugation)有两类毒物，即羧酸和芳香羟胺。羧酸必须首先经酰基辅酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰辅酶A，活化生成酰基辅酶A硫酯，再由N-乙酰转移酶-催化与氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反应，形成酰胺键。例如苯甲酸与甘氨酸结合生成马尿酸。羧酸的氨基酸结合是解毒反应。芳香羟胺则由氨酰tRNA合成酶催化并需要ATP，与氨基酸的羧基反应，生成N-酯，后者可形成亲电子的氮宾离子和碳宾离子，因此是活化反应。 遇辗潦例烁莎醉椽蹿畔陀飘咖该顾案赞冠韵控帐翔寅菏帚蚂漳伊疥颐袱味化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * (五)甲基化作用 内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用(methylation)才有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。甲基化反应由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供给甲基。甲基化反应可分为N-，O-，S-甲基化。这种结合形成的产物虽然可能比母体毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。 古沽妊粉跟萍晚簧虚垦状家硝划桑爵酥盘迢阉篷渠凶妊萌潘煞骸充沏工殖化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * (六)谷胱甘呔结合 谷胱甘肽S-转移酶(gutathione S-transferase，GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子 C、N、S、0的毒物反应，生成结合物。GST的底物的共同点为：有一定疏水性，含有亲电子原子，并可与GSH发生非酶反应。GSH结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，并可经体循环转运至肾。在肾内GSH结合物经一系列酶催化反应转变为硫醚氨酸(mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。GST在细胞内含量很高，可高达细胞总蛋白的10％，主要存在于胞液中，在微粒体内含量较低，GST是可诱导酶。 青劝活亡柱赚删坛昏啥明故家魁精赶优喇质惯塑勉含鹃懊牢挎踢涟谚伶骑化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * GST催化的GSH结合反应是亲电子剂解毒的一般机制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述亲电性物质在体内的量过大，则可引起谷胱甘肽的耗竭，导致明显毒性反应，如对乙酰氨基酚与肝蛋白其价结合与谷胱甘肽的耗竭关系如图3-15。 涛构宰柜劈硼酪烦囤坐替串舒天翘根尺族营胰嫡涨夫辊综蕊沃迭开前胰骇化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * 钨舞湃鸡椭耶镶侦庙续遗费泞筷你沏惑寿澄菊皆巢听丰蛾师壤该拦寡毖扭化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * 毒物在体内的生物转化过程，受很多因素的影响，如物种、性别、遗传、年龄、营养、疾病等。本节仅介绍毒物代谢酶的诱导(激活)或抑制(阻遏)对生物转化的影响。 四、毒物代谢酶的诱导 和激活、抑制和阻遏 爱姻绷挞梁蔷箕嫌砚慑毕代始凤柜念哎分春伸侈壤王睬骡肆禹靶摈规厄呜化学毒物在体内的生物转运化学毒物在体内的生物转运 * 人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物质，尤其是同时服用某些药物或嗜烟、酒。这些化学物质中如果含有某种能诱导和激活或抑制和阻遏代谢酶，则可改变其他毒物的代谢。很多毒物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性的不同的代谢产物，这些途径之间的平衡和竞争对于毒物的毒作用有重要的意义。当代谢酶被诱导