运动障碍疾病1.ppt

运动障碍疾病 (Movement Disorders) 又称锥体外系疾病 主要表现为随意运动调节功能障碍，肌力、感觉及小脑功能不受影响。 运动障碍疾病源于基底节功能紊乱，一般可分为 肌张力降低—运动过多和肌张力增高—运动减少两大类， 前者主要表现为异常不自主运动，后者则以运动贫乏为特征。 帕 金 森 病 (Parkinson’s disease) 帕金森病的概念 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。 本病由Parkinson(1817)首先描述。 AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES SHAKING PALSY. (Paralysis Agitans.) 流行病学 PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大 是一种常见的中老年人神经系统变性疾病 帕金森病的临床特点 主要表现： 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常 病因及发病机制 本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinsons disease)。 发病机制十分复杂，可能与下列因素有关： 病因及发病机制 1．年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。 病因及发病机制 2．环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一 病因及发病机制 3．遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关 目前普遍认为，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与。 遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基矮毒性、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性并导致发病。 病理 主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失 出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少 病理 胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分 类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 病理特点 总之，典型病理特点是： 进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%) 路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积 a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较 Parkinson病 a.黑质致密部Lewy体，HE b.改良Bielschowsky银染技术 病理生理基础 黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~ 99%) 该生化异常与临床症状严重程度成正比 生化病理 脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路 左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓ 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞 生化病理 黑质中DA最后被 MAO(神经元内) COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内) 分解成高香草酸(HVA) 生化病理-基底节的神经生化解剖简图 ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用 DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用 生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学 DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡 净效应是增加纹状体GABA释放 生化病理 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制