IGF-IR酪氨酸激酶精选.pptVIP

IGF-IR 与 NPM-ALK 联合 IGF-IR 与 NPM-ALK 联合 IGF-IR和NPM-ALK的相互作用 IGF-IR和NPM-ALK的相互作用 IGF-IR和NPM-ALK的相互作用 IGF-IR和NPM-ALK的相互作用 总结 IGF-IR对ALK+的ALCL 起直接和特异性的作用。 IGF-IR和NPM-ALK的 相互作用是通过正反 馈机制完成的。 以IGF-IR为靶向的治疗 方式在治疗ALK+ALCL 患者方面具有潜力。 未来的研究方向 IGF-IR是如何结合NPM-ALK并与其相互作用的？ ALK+ALCL动物模型中的IGF-IR靶向。 此种淋巴瘤中如调节IGF-IR的表达。 缺乏IGF-IR信号途径的抑制机制。 IGF-IR在其他恶性淋巴瘤中的作用。 慢性粒细胞白血病（CML） CML是最常见的慢性增殖性疾病的亚型。 具有 t(9;22)(q34;q11)染色体易位，并产生Bcr-Abl癌基因。 典型的CML进展是由慢性期进入加速期和急变期。 Imatinib mesylate成为治疗CML患者的有效治疗手段；特别是慢性期的患者。 急变期的CML由于对Imatinib mesylate及其他治疗耐药，因而在临床治疗方面仍面临着挑战。 CML细胞株中的IGF-IR CML患者样本中的IGF-IR IGF-IR (30%) IGF-IR (73%) 细胞生存 凋亡 细胞周期 凋亡与细胞周期 克隆形成 Imatinib耐药 BaF3 Cells Empty Vector Bcr-Abl (WT) Bcr-Abl (E255K) Bcr-Abl (T315I) 细胞生存 细胞生存 总结 IGF-IR可引发CML。 以IGF-IR为靶向的治疗方式在CML，特别是进展期的CML治疗方面具有潜力。 感谢 Raymond Lai Joya Chandra Ping Shi Yang Xiao Deeksha Vishwamitra Mate Gergely 感谢 National Cancer Institute. Physician Scientist Program. 恶性血液系统中IGF-IR酪氨酸激酶信号途径 Hesham M. Amin, MD, MSc 副教授 美国德克萨斯州立大学M. D. Anderson 癌研究中心 血液病理学研究部 胰岛素生长因子系统 受体：IGF-IR、IGF-IIR、IR 配体： IGF-I、IGF-II、胰岛素 调节蛋白：IGFBP-1 - IGFBP-7 IGF-IR结构 胱氨酸富集区 Y950 K1003 激酶 羧基末端 IRS-1和Shc结合区 ATP结合区 激活环 IGF-IR IGF-IR在人类发育的早期阶段在维持细胞内环境稳定起重要作用。 结构性的IGF-IR激活引发多种实体肿瘤，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠癌、卵巢癌和皮肤癌等。 引发浆细胞骨髓瘤和AML。 IGF-IR 维持生存并诱导产生非细胞因子依赖的造血细胞，包括T淋巴细胞。 IGF-IR在恶性淋巴瘤中的作用尚不清楚 间变性大细胞淋巴瘤 Stein等首次发现在1985年。 为多形性大细胞的淋巴瘤，原来这部分肿瘤被归为组织细胞瘤，始终表达CD30。 多数CD30阳性的都是T细胞淋巴瘤，又称间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） 约占非何杰金氏淋巴瘤的2%-8%。 ALK+ ALCL 染色体易位t(2;5)(p23;q35) [1986-1989]。 Morris等和Shiota等，克隆了ALK（间变性淋巴瘤激酶）和NPM（核磷蛋白）基因[1994]。 t(2;5)(p23;q35) 易位形成 NPM-ALK， 表达和激活ALK。 ALK 全长的ALK是一种受体酪氨酸激酶。 在结构上与胰岛素受体超家族同源。 其配体未知（可能是肝素结合生长因子多效蛋白和肝素结合细胞因子??） 生理学上只限表达在神经元的胚胎细胞。 在40%到60%的ALCL 中都有ALK的异常表达，主要与t(2;5)(p23;q35)易位有关。 ALK+ ALCL中的染色体异常 t(2;5)(p23;q35) [NPM-ALK] [ALK+ ALCL中的发生率为80%] t(1;2)(q21;p23) [TPM3-ALK] inv(2)(p23q35) [ATIC-ALK] t(2;3)(p23;q21) [TFG-ALK] t(2;17)(p23;q23) [CLTC-ALK] t(2;19)(p23;q13.1) [TPM4-ALK] t(2;X)(p23;q11-12) [MSN-ALK] NPM 广泛表达的