[自然科学]4 生物技术药物与新药开发.pptVIP

生物技术药物及新药开发 生物技术药物 一、生物技术药物的分类 二、生物技术药物的特点及其新药评价程序 三、生物技术来源药物的发现和筛选 四、生物技术药物的生产 五、生物技术药物的药学评价 六、生物技术药物的临床前评价 定义：生物技术药物是指采用DNA重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。生物技术药物可以是在药理上有高度活性的，也可以是在免疫或其它生理系统上有活性的。 生物技术药物可粗分为三大类： 1 重组蛋白质药物 2 治疗性抗体药物 3 核酸药物 1 重组蛋白质药物 是由重组DNA技术生产的蛋白。此过程主要分为： 发现具有药物作用特性和活性的目的蛋白，分离或合成相关基因，将该基因插入合适的载体中（质粒、病毒等），转入宿主细胞，构建能表达产生目的蛋白的菌种库或细胞库. 应用生物反应器或发酵罐或细胞培养大规模制造目的蛋白。真核细胞和原核细胞是不同的。转基因动物和植物作为生物反应器的应用。 重组蛋白质药物又可分为以下几类： （1）细胞因子类：IFN、GM-CSF（腺病毒集落刺激因子）、EGF、趋化因子类MCP、TNF(肿瘤坏死因子）类。 （2）激素类：生长激素、胰岛素等 （3）治疗心血管及血液病的活性蛋白类：如溶解血栓类、血凝因子类、生长因子类、血液代用品 （4）治疗和营养神经的活性蛋白类：如NGF等 （5）可溶性细胞因子受体类 （6）导向毒素类：如IL-2、IL-4、EGF导向毒素、单克隆抗体导向毒素 目前经批准的重组蛋白类药物，按照结构可分为三类： （1）与人完全相同的多肽和蛋白质 （2）与人密切相关但不同的多肽和蛋白质，在 氨基酸序列上或翻译后修饰上的差异 （3）与人相关较远或无关的多肽和蛋白质，如 具有调节活性，但和已知的人多肽和蛋白质没有同源性的多肽和蛋白质、双功能的融合蛋白、经蛋白质工程改造和模拟的活性蛋白。 2 治疗性抗体药物 B 淋巴细胞—抗原表位 单克隆抗体—鼠的脾细胞与鼠的骨髓瘤细胞融合。人源或人源化单克隆抗体可以解决鼠源性单克隆抗体的免疫原性。即利用抗体工程对抗体进行改进从而得到具有一定用途，而对人体产生剧烈反应的抗体。 采用PCR技术、噬菌体表面展示技术和大肠杆菌表达技术构建人抗体库，从中筛选人源性抗体。 3 核酸药物 寡核苷酸药物是具有专一顺序的寡核苷酸，用于阻断有害基因的表达。其特点是有高的特异性，其降解产物对人体无害。 核酸药物可分为反义核酸、核酶、脱氧核酶、抗基因寡核苷酸和裸DNA疫苗与基因药物。 3 核酸药物 反义核酸为与mRNA的一段顺序互补的序列，能阻断mRNA的翻译；它通过与mRNA配对形成杂交双链，经RNase 水解DNA/RNA杂交双链中的RNA链，从而阻断基因的表达。 核酶是一种具有催化作用的RNA，通过碱基配对与靶RNA相互识别、结合并水解催化靶RNA从而阻断基因的表达。 脱氧核酶是具有酶活性的DNA分子，它的酶活性可特异切割RNA，从而抑制基因的表达。 抗基因寡核苷酸是将它嵌入双链DNA的大沟中形成DNA三股螺旋，抑制DNA结合蛋白（如转录活化因子）和RNA聚合酶的结合，从而抑制基因的转录。 核酸药物中另一类为裸DNA基因疫苗与基因药物，它们是将具有预防和治疗疾病的功能基因与真核表达载体重组，将此重组DNA导入人体细胞，使其表达活性的多肽或蛋白质，产生免疫或治疗作用。 生物技术药物的特点 （1）生物技术来源药物的生产方式，是应用基因修饰的生物体产生的蛋白或多肽类的产物，或是依据靶基因化学合成互补的寡核苷酸，所获产品往往分子质量较大，并具有复杂的分子结构。 （2）生物技术药物存在着种属特异性。许多生物技术药物的药理学活性与动物种属及组织特异性有关，主要是药物自身，以及药物作用受体和代谢酶的基因序列存在着动物种属的差异。 （3）生物技术药物的蛋白质或多肽，量微而活性强，用量极少就会产生显著的效应，相对来说它的副作用较小，毒性较低，安全性高。 （4）生物技术活性蛋白质或多肽药物较不稳定，易变性，易失活，也易为微生物污染、酶解破坏。 （5）生物技术来源药物的基因稳定性，生产菌种及细胞系的稳定性和生产条件的稳定性非常重要，它们的变异将导致生物活性的变化或产生意外的或不希望的一些生物活性。 （6）生物技术药物的免疫原性。许多来源于人的生物技术药物，在动物中有免疫原性，所以在动物中重复给予这类药品将产生抗体，有些人源性蛋白在人中也能产生血清抗体，主要可能是重组药物蛋白质在结构及构型上与人体天然蛋白质有所不同所致。 （7）生物技术来源药物，很多在体内的半衰期短，迅速降解，并在体内降解的部位广泛。 （8）生物技术来源药物的受体效应。许多生物技术药物是通过与特异性受体结合，信号传导机制而发挥药理作用，且受体分布具有动物种属特异性和组织特异性，因此药物在体内分