无菌工艺验证-培养基灌封试验文档.pptVIP

* 培养基灌封实验的总结报告 最终报告中应包括以下内容 模拟的最差条件 事件清单 环境监测结果 微生物鉴别结果 培养基的营养检查实验结果 培养条件、结果读取日、结果读取人、每位参与者的灌装瓶数等信息。 结论（结果是否可以接受） 合格证书 工艺验证/再验证合格证书 人员资格确认证书 * 培养基灌封实验阳性结果的调查 (一) 调查的范围应包括 环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据　 CIP设备，清洁、消毒程序的执行情况 培养基、设备和零件的灭菌工艺，灭菌釜的校正情况 高效过滤器检测 (空气悬浮粒子水平，过滤器检漏，风速测量，密封系统检查，使用年限等) 除菌过滤器完好性 房间气流型式与压差 人员操作技术培训情况 * 培养基灌封实验阳性结果的调查 (二) 调查的范围还应包括 以往产品无菌检查实验结果 人员卫生状况监测数据 培养基灌装实验中的干预方式分析 该区域近期是否有过维修活动，生产线的改造情况 该生产线培养基灌封实验历史数据 已灭菌物品的储存条件 培养基灌封过程中的异常事件 阳性污染菌与环境监测污染菌的鉴别 * 培养基灌封实验阳性结果的调查 (三) 调查结论与风险评估 培养基灌封实验结果有效 暂停生产，直至确定污染来源并采取有效的纠偏措施。 再验证合格后，产品方可放行。 对培养基灌封实验后和此前所生产的产品，进行风险评估 培养基灌封实验结果无效→重新进行培养基灌封实验 条件1　　无菌灌装区的物理条件不满足要求 条件2　　人员未按照正常生产程序操作 * 污染 率 灌装过程(时间或灌装量) 在灌装过程中污染率上升 这表明污染可能来源于液体培养基 (如与培养基贮罐非无菌连接，在循环管路中受到污染)。很重要的是，在灌装结束后，保持培养基贮罐处于无菌状态，当等到培养基灌装结果时，可以核实这样的假设。 * 污染率 灌装过程(时间或灌装量) 在灌装过程中污染率下降 这表明污染发生于生产设备中（ 胶塞容器/ 轨道, 计量泵 / 针头)，在灌装过程中污染被部分或全部“清洗掉”。 * 污染率 灌装过程(时间或灌装量) 在灌装过程中污染率出现尖峰 一个尖峰（在短时段的一些产品被污染）可能与在灌装过程中不正确操作导致的关键失误有关。 对于这个原因，很关键的是必须知道被污染产品灌装的准确时间，以及当时实施的干预措施（灌装操作过程的录像是非常有用的） * 污染率 灌装过程(时间或灌装量) 污染率出现尖峰后，呈上升趋势 与前面的例子相同，但如果错误的干预措施能够影响到液体的管路/回路时（如培养基贮罐的变化，泵或针的替换） * 污染率 灌装过程(时间或灌装量) 孤立事件(试验中少数污染) 不幸的是，这些现象是最普通的，也是最难调查的。如果这种现象在多次试验中反复出现，可能说明这个工艺存在“环境噪声”，所以需要根本的措施（如 更衣/着装、消毒剂和气流模式的改变) * 主题6：培养基灌装验证的关键点分析 * 培养基灌封后的生产 培养基灌封后可以进行生产，但要等培养基灌封合格后产品才能放行（产品有报废的风险）。 无效的培养基灌封后可以进行生产，但所生产的批次要在成功培养基灌封后方可放行。 培养基灌封失败 生产线不能用来生产，根据调查结果决定培养基灌封的次数和数量，培养基灌封合格后，才能生产。 * 讨论：最差条件 Worst Case 最差条件 高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件。 注意 如果某些做法会带来污染的风险，则不允许用培养基灌封的结果为它的不合理的进行辩护 * 最差条件的设计（1） 储存时间Holding time 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最长时间 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间间隔 Worst case: 用超出保存时间的灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料参与培养基灌封 2. 产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间 Worst case：无菌过滤后存放在储罐内的培养基模拟实际生产时产品的最大储存时间后再灌封 产品在灌装后的储存时间应在培养基灌封中验证 * 最差条件的设计（2） 灌封的持续时间Duration of runs 最保守的设计：在培养基灌封试验中，模拟用时最长的瓶子满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。 其他的设计： 1.在生产完成后接着进行培养基灌封实验 2.为了减少灌封瓶数，在每批实验刚开始及结束前均灌装培养基，中间空运行灌封机以达到所需要的时间 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记录，并解释原因 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等，应予以模拟 * 最差条件的设计（3） 灌封数量 灌封数量没必要总是满批量 惯例：小批量，至少要满