化学毒物在体内的生物转运与生物转化-(9.21)文档.pptVIP

* 解剖学参数：每个室的大小，即容积 生理学参数：血流（Qt，如ml/min）、通气（肺泡通气速率Qp）、消除（肾脏清除率）等 热力学参数：化学毒物在组织中的总浓度、游离浓度 转运参数：转运速率 （二）、常用参数 * (1) 描述引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系； (2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料； (3)明确重复用药对动力学特征的影响; (4)探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系； (5)预测药物毒性作用的靶器官(组织)，并解释中毒机制； (6)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应，以及与毒性反应种属间差异的关系； (7)明确物动毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。 三、药物毒代动力学研究（了解） （一）、实验目的 * 1 药物毒性效应的定量 全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。 2 采样时间点的调整 采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。 （二）药物毒代动力学考虑的一般原则 * 3 确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助于剂量水平的设置。 (1)低剂量: 即无毒反应剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于或刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 (2)中剂量：根据毒性研究的目的，中等剂量应正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。 (3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。 * 4 中毒程度的评估 药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的毒代动力学数据，为风险评估提供依据。 毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该采用雌雄两种动物。 * 5 毒性作用复杂因素探索 应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质和代谢途径上的种属差异。例如，对于蛋白结合率高的药物，用游离(未结合)型药物浓度来表示中毒量更为合适。此外，代谢产物的药理活性和毒理作用以及生物药品的抗原性。血浆浓度相对较低时，特定的组织或器官中也可有药物和(或)其代谢产物的存在。这些均为药物毒性作用的复杂因素。 * 6 给药途径 以改变给药途径(例如吸人、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。 * 7 代谢产物的测定 药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要： (1) 当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时； (2) 当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3) 受试药物在体内可被广泛生物转化时； 上述情况在毒性研究中给予动物该药物后，测定主要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。 * 8 数据的统计评价 所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算以及变异性的测定，在某些情况下，个体动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。 * 9 分析方法 将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和检测基质(生物体液或组织)。研究方法对被测药物应是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。 * 10 报告 指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。 * （三 ）毒代动力学研究的应用 单剂量毒性研究 重复剂量毒性研究 遗传毒性研究 致癌研究 生殖毒性研究