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第十一章 核酸的酶促降解和核苷酸代谢 第一节 核酸的酶促降解 核 酸 酶 外切核酸酶对核酸的水解位点 内切核酸酶对RNA的水解位点示意图 限制性内切酶 常用的DNA限制性内切酶的专一性 限制性内切酶类型 限制性内切酶的命名 限制性内切酶的意义 限制图的定义和构建 SV-40基因组限制性酶谱 末端标记法绘制物理图谱 限制性内切酶解法 第二节 核苷酸的降解 嘌呤的分解及“痛风症”产生和治疗 嘧啶的分解 第三节 核苷酸的合成代谢 核糖核苷酸的生物合成 嘌呤环上各原子的来源 IMP的 生物合成 IMP转变为GMP和AMP 嘌呤核苷酸合成补救途径（自学） 嘧啶核苷酸从头合成途径 嘧啶环上各原子的来源 尿嘧啶核苷酸合成途径 嘧啶核苷酸补救合成途径（自学） 脱氧核苷酸的合成 硫氧还蛋白参与的核糖核苷酸的还原反应 核糖核苷酸的还原反应 核糖核苷酸还原酶示意图 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成 核苷酸合成前体类似物与抗癌、抗菌药物 5-氟脱氧脲嘧啶核苷酸作为胸苷酸合成酶自杀性底物的机理 叶酸和 四氢叶酸（FH4） 一碳基团的来源与转变 核苷酸的合成及相互关系 c、UMP转变为CTP CTP CTP合成酶 ATP Gln H2O UMP UDP UTP a、嘧啶环上原子的来源 b、UMP的从头合成 天冬氨酸 CO2 NH3 N N C C C C 6 5 4 3 2 1 H2N-CO- P 氨甲酰磷酸 显著不同处：先合成嘧啶环,然后再和PRPP作用形成核苷酸。 相同处：都有从头合成途径和补救途径。 UMP CMP TMP 与嘌呤核苷酸合成的 嘧啶核苷酸的生物合成 第一阶段：合成氨甲酰磷酸 第二阶段: 嘧啶核的形成，包括反应2，3，4 第三阶段：形成尿苷酸, 包括反应5，6 1．尿苷酸（UMP）的合成 （1）从头合成途径（De novo synthesis） The pyrimidine biosynthetic pathway 天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸 二氢乳清酸 乳清酸 乳清苷酸 尿嘧啶核苷酸 氨甲酰磷酸 尿苷磷酸化酶 Ura R-1-P Pi U（尿苷） 尿苷激酶 UMP ATP ADP 尿嘧啶磷酸核糖转移酶 Ura PRPP PPi （2）补救途径（salvage pathway） UMP CMP + NH3 2. 胞苷酸（CMP）的合成 尿嘧啶+PRPP 尿嘧啶+1-P-核糖 尿嘧啶核苷+ATP UMP+PPi 尿嘧啶核苷+Pi UMP+ADP 补救途径 Cyt + PRPP CMP + PPi 胞苷激酶 CMP C ATP ADP (胞苷) 嘧啶核苷酸生物合成的调控 2、脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成 1、脱氧核苷酸的合成 核糖核苷酸还原酶 NADP+ NADPH+H+ 硫氧还蛋白还原酶 FAD ATP 、Mg2+ 硫氧还蛋白（还原型） SH SH 硫氧还蛋白（氧化型） S S O P-P-CH2 N OH OH 核糖核苷二磷酸 O P-P-CH2 N OH H + H2O 脱氧核糖核苷二磷酸 FAD 核糖核苷酸还原酶 ATP 、Mg2+ 硫氧还蛋白 SH SH 硫氧还蛋白 S S 硫氧还蛋白还原酶 核糖核苷二磷酸 + H2O 脱氧核糖核苷二磷酸 FADH2 谷氧还蛋白 S S 谷氧还蛋白 SH SH NADP+ NADPH+H+ 谷氧还蛋白还原酶 O P-P-CH2 N OH OH O P-P-CH2 N OH H GSSG 2GSH 谷胱甘肽还原酶 硫氧还蛋白参与的核糖核苷酸的还原反应 底物特异性调节位点 酶活性 调节位点 催化部位 B1亚基 B2亚基 UMP→dTMP 要解决二个问题: （1）糖基的脱氧 （2）碱基的甲基化，先脱氧后甲基化，高等动物中 在DP水平上脱氧，在MP水平上甲基化 UMP → UDP dUDP →dUMP dTMP -(O) + CH3 脱氧胸苷酸（dTMP）的合成 胸腺嘧啶核苷酸合成酶 NADPH+H++Ser NADP++Gly N5、N10—CH2 — FH4 FH2 二氢叶酸还原酶 Ser羟甲基转移酶 O N HN O dR-P CH3 O N HN O dR-P 根据酶的抑制原理，在癌症的化学治疗或抗菌治疗中，往往选用一些底物类似物（抗代谢物）抑制胸苷酸合成酶或二氢叶酸合成酶的合成，使胸苷酸不能合成，例如： 1、氨基蝶呤、氨甲蝶呤、三甲氧苄氨嘧啶为叶酸类似物，是二氢叶酸还原酶抑制剂，可抑制癌细胞和细菌生长；