第二章天然产物有效成分的毒理学安全性与功能性评价教材.ppt

第二章 天然产物有效成分的 毒理学安全性和功能性评价;毒理学(toxicology) 是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。 卫生毒理学(health toxicology) 是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。 ;机制毒理学(mechanistic toxicology) 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 ;管理毒理学(regulatory toxicology) 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。 ;古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字“toxikon” 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒的知识。 ;启蒙时代毒理学 16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541) 意大利内科医生Ramazzini(1633－1714) 1775年英国外科医生Pott(1714-1788) 意大利内科医生Fontana(1720-1853)进一步发展了靶器官毒性概念。 西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用实验动物的第一个科学家，并发展了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。 19世纪的Megendie、Bernard对依米丁、士的宁和箭毒、 CO中毒的作用机制进行了研究。 ;现代毒理学 1930年实验毒理学的第一本杂志Archives of Toxicology创刊，同年在美国成立了NIH 1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了美国FDA的成立 1955年，Lehman和他的同事共同出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》 通过了许多新的法规，创办了许多新的杂志，成立了国际毒理学协会（1965）;; 重大公共卫生事件;河北白沟苯中毒事件 ;日本 O-157 事件 ;印度博帕尔灾难 ;德法荷比二恶英事件 ;英国疯牛病 ;毒理学主要是借助于动物模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验的结果可以外推到人的基础。 毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验(in vivo test)和体外试验(in vitro test)。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。 ; 表1-1 某些化学物的半数致死量（LD50）;1. 体内试验 也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。 实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。 检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。;2. 体外试验 利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。 ; (1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。 (2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞，primary cell)或经传代培养的细胞如细胞株(