免疫学 免疫调节-免疫耐受.pptVIP

免 疫 耐 受 Immune tolerance Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体（chimeras），并互不排斥。 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。 一、免疫耐受的基本概念 二、免疫耐受形成的条件 三、自身免疫耐受的机制 四、免疫耐受的临床应用 免疫应答和免疫耐受的异同 （一）抗原方面 1.抗原的性状：异物性越小，越易诱导耐受 耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、多种表位 2. 抗原剂量： TI抗原：高剂量? B细胞耐受 TD抗原：高剂量? T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量? T细胞耐受（低带耐受） 3. 抗原注射途径： 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射 天然BSA （二）抗体和T细胞受体诱导的耐受 具有独特型表位的抗体和T细胞受体，在体内可以诱发抗自身T、B细胞克隆的抗体，并可对这些细胞克隆起到抑制或灭活作用。这些细胞克隆不能接受与其相对应的抗原诱导而产生免疫应答，表现免疫耐受。 抗独特型抗体不仅可以封闭细胞表面上的抗原受体，产生抗原特异性免疫耐受。还可以在与抗原受体结合的同时与细胞表面Fc受体结合形成交联，抑制免疫信号传递，加强免瘦耐受的诱导。 （三）机体因素 机体免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期〉新生期〉成年期 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 〉 兔、有蹄类、灵长类 免疫抑制措施的影响 免疫抑制状态有利于诱导耐受 （四）免疫抑制剂诱导免疫耐受 在施加抗原的同时给予一定量免疫抑制剂可以加强特异性免疫耐受诱导。如:环抱霉素A、环磷酰胺、FK506及糖皮质激素等，免疫抑制剂都可抑制免疫应答而使机体表现耐受。 天然免疫系统自身耐受的机制 单核/巨噬细胞只识别和攻击那些损伤、衰老和死亡的自身细胞； NK细胞通过KIR而不杀伤自身细胞； 补体由于受到自身细胞表达的补体调节蛋白的作用而不被活化。 吞噬细胞对衰老和死亡细胞的清除作用 * 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 * 外周性免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。 （一）中枢免疫耐受机制 胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁 闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。 免疫细胞在中枢器官的阴性选择 自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆消除。 T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。 （二）外周免疫耐受机制 自身反应淋巴细胞逃避中枢耐受的原因 胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原； 自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的亲和力低。 外周性免疫耐受机制 1. 自身反应性淋巴细胞克隆清除 2.自身反应性淋巴细胞克隆不应答 3.自身反应性淋巴细胞克隆受抑制 * 现象：在转基因小鼠模型中发现，外周成熟T细胞接触自身抗原后，能通过凋亡机制导致自身反应性细胞的清除。 * 机制：Fas/FasL途径介导的AICD（活化诱导的细胞死亡）是维持外周T/B细胞耐受的主要机制。 * 缺乏第一活化信号：如隔绝抗原或MHC分布及表达特征 *缺乏第二活化信号：如非专职APC及组织细胞缺乏协同刺激分子或CTLA4的抑制作用导致克隆无能（clonal anergy）； * 缺乏Th细胞的辅助：缺乏由之提供的协同刺激信号及细胞因子。 (1) CD4+与CD8+T抑制细胞的作用 * CD4+Ts: CD45RBlow；CD25+ * CD8+Ts: Tgd; NK1 (2) Th1与Th2细胞的相互抑制作用　 (3) 独特型与抗独特型 　 免疫抑制细胞的作用 免疫耐受的生物学意义 (一)免疫耐受的建立和维持 1 抗原方面: 抗原性质: 拮抗性抗原肽 抗原剂量与给入途径: 低剂量或高剂量口服抗原 移植前静脉注射供者的血细胞 维持免疫耐受: 反复注射抗原 应用免疫抑制剂 + 抗原 防止感染(阻断抗原交叉反应) 使用自身抗原肽拮抗剂→封闭TCR和B