13-4 病源菌的耐药性问题.ppt

第四节 病源菌的耐药性问题 一、病源菌耐药性的现状 由于抗感染药物的反复应用以及普遍存在的不合理应用问题，造成了细菌耐药性的发生和发展。许多细菌的耐药性不断增加，有些已经十分严重,造成药物效价下降甚至药效消失。众所周知，在４０年代应用治疗败血症青霉素的剂量为每日４万单位，而到了９０年代，治疗敏感菌株引起的严重感染时所 用青霉素的剂量达到每日数百万甚至上千万单位，剂量增加了数百倍。又如，1995年在美国金黄色葡萄球菌中已有约有90％菌株对?-内酰胺类抗生素耐药，万古霉素成了唯一治疗多重耐药金黄色葡萄球菌感染的抗生素。据世界卫生组织（WHO）统计：全世界约有5千万人携带耐药菌，其中对人类生命构成威胁的至少有3种细菌，即粪肠球菌（Enterococcus facealis）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和铜绿假单胞杆菌（Pseudomonasaeruginosa）。 这三种细菌对临床常用的100种抗生素均具有耐药性。耐药性的问题给淋病、痢疾和结核病等疾病的治疗造成困难。奈瑟氏淋病球菌对青霉素和四环素均产生耐药性，在临床即使治疗不复杂的淋病亦不得不使用广谱头孢菌素和新喹诺酮类药物。因此，医生应充分认识细菌耐药机制，增强合理使用抗菌药物的意识，减少细菌耐药性的发生与发展。 二、细菌耐药性的机制 　　细菌耐药性可分为固有耐药性（intrinsc resistance)与获得耐药性（aquired resistance)二类。固有耐药性是细菌的基因所决定的，亦称天然耐药性。肠道阴性杆菌对青霉素、铜绿假单胞杆菌对氨苄西林以及链球菌属对庆大霉素均属天然耐药。获得耐药是指细菌在接触抗生素后，通过某种机制，产生不被药物杀灭的抵抗力。获得耐药性大多由质粒介导，但也可由染色体介导。获得耐药性随着许多新抗生素的不断开发和应用变得愈来愈复杂。这种耐药 菌的传代、扩散以及不断变异形成高度和多重耐药。病源菌耐药性的日益增长必然导致对人类健康威胁日趋严重。 　　细菌对抗生素的获得耐药性机制包括：产生降解抗生素的酶或钝化酶改变抗生素的结构；改变抗生素发挥作用的靶位蛋白的构型，使之不能识别；细胞膜屏障与主动流出（active eff1ux）机制。 （一）产生降解抗生素的酶或钝化酶改变抗生素的结构 细菌通过合成及释放酶灭活酶或钝化酶机制产生耐药性（表13-２）。其中尤以?-内酰胺酶引起的耐药性最为重要。近年来，?-内酰胺类抗生素，特别是超广谱新品种的广泛应用，?-内酰胺酶的类型，底物的广度以及耐药程度的发展亦非常迅速。 表13-２ 酶介导的耐药性  1. ?-内酰胺酶 多数致病菌对?-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制是产生?-内酰胺酶。该酶破坏?-内酰胺环，使抗生素失活。G(+)菌中的金黄色葡萄球菌的耐药菌株能产生?-内酰胺酶（以青霉素酶最主）。G(-)菌所产生的?-内酰胺酶在G(-)杆菌耐药性的产生中占重要地位。?-内酰胺酶可分为有染色体介导酶和质粒介导酶两种。前者如头孢菌素酶、头孢呋辛酶和广谱酶等，近年来陆续分离的质粒介导酶已近30种，其中以TEM-1最为常见。随着?-内酰胺酶类抗生素新品种的临床应用，新的?-内酰 酶也不断产生。这些酶常在G(-)杆菌中由ampc基因编码。阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌和铜绿假单胞杆菌等细菌均能很容易地在ampc基因调节下突变形成变异株，产生多种大量的?-内酰胺酶。近年报道的超广谱?-内酰胺酶（extended spectrum ?-lactamase，ESBL）系主要由肠杆菌（大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌为代表）的?-内酰胺酶基因经过点突变而编码的新的?-内酰胺酶。ESBL至少有40余种，以TEM和SHV最常见，它们由质粒介导，易于 传播，可水解所有青霉素类、头孢菌素类及单酰胺类，甚至氨基糖苷类抗生素，产生耐药性。但这些细菌对碳青霉烯类抗生素和头霉素类抗生素仍敏感。有报道临床大量使用第三代头孢菌素容易诱发ESBL菌株的爆发流行，因此应严格限制第三代头孢菌素的使用。近年发现的能过量产TEM和SHV型?-内酰胺酶的细菌，例如嗜麦芽黄单胞菌以及某些其它细菌能产生含锌的?-内酰胺酶，该酶又称为金属酶。金属酶能破坏多种青霉素，甚至能破坏碳青霉烯类。目前，除了金属螫 合剂外，未发现对金属酶有抑制作用的药物，因此产金属酶菌株的感染在治疗上尚属空白。针对病源菌产生?-内酰胺酶的耐药机制，目前在药物治疗与临床应用方面有如下进展： (1) 与?-内酰胺酶抑制剂联合应用: 特异性?-内酰胺酶抑制剂能抑制耐药菌株产生的?-内酰胺酶。由棒状链霉菌产生的克拉维酸(clavulanic acid)，只有微弱的抗微生物活性，但对细菌产生的许多?