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EHS设计理念在血液制品车间的应用摘要：本文主要介绍血液制品生产车间注射用水点的典型特征，并结合药典、GMP和生产工艺需求提出了具体的解决方案；重点介绍了低温储存与循环系统在血液制品车间的设计与实践案例；最后，重点介绍了低温储存与循环系统在EHS方面的的卓越表现。关键词：注射用水；低温循环；制药用水；血液制品；EHS血液制品（Blood products）是指由健康人血浆或经特异免疫的人血浆经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分和血液细胞有形成分的统称。血液制品是宝贵的人源性生物类药品，包括人血白蛋白、人免疫球蛋白、天然或重组的人凝血因子Ⅷ、红细胞制剂等。在医疗急救（如创伤失血、烧伤等）、战伤抢救以及某些特定疾病（如血友病等）的预防和治疗上有着不可替代的作用。1制药用水法规与规范药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度，三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。注射用水是血液制品中的重要组成原料，在中国、欧盟和美国药典中均有收录，表1是原料注射用水的质量对照表。表1 注射用水的质量对照表项目中国药典欧盟药典美国药典制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状无色澄明液体------------PH/酸碱度pH 5.0～7.0------------氨≤0.2 μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06 μg/ml≤0.2 μg/ml------亚硝酸盐≤0.02 μg/ml------------重金属≤0.1 μg/ml------------铝盐------最高10 ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物------------------总有机炭≤0.5 mg/l≤0.5 mg/l≤0.5 mg/l电导率符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）细菌内毒素0.25 EU/ml0.25 IU/ml0.25E.U./ml(1)微生物限度菌落总数≤10CFU/100ml菌落总数≤10CFU/100ml菌落总数≤10CFU/100ml备注：（1）商业用途的原料注射用水。欧盟《药品生产质量管理规范》规定：水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准；水系统的运行不应超越其设计能力；注射用水的生产、储存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保温循环。中国《药品生产质量管理规范（1998年修订）》第三十四条规定：纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，……，注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》在《第五章设备》的第九十九条规定，纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生，纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。与《药品生产质量管理规范（1998年修订）》相比，中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对制药用水的要求更加接近欧盟GMP对制药用水的要求，新版药典采用更科学的方法来检测水质质量，引入电导和TOC等国外流行的检测指标。同时，中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》采用“过程控制”分析理念（PAT技术），强调了防止微生物滋生的重要性，取消了“注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放”的硬性规定，在注射用水水温控制方面有了更加柔性的建议，为血液制品车间低温注射用水系统EHS的实现提供了帮助。1制药用水决策流程图制药用水储存与分配系统根据使用温度的不同分为高温循环、常温循环和低温循环三个不同的设计形式。设计方案的选择不受法规约束，企业可结合用水点的温度要求、消毒方式以及系统规模等因素选择符合自身实际需求的设计方案。同时，企业还需考虑产品剂型、投资成本、用水效率、能耗、操作维护、运行风险等其它因素。储存与分配系统设计思路可归纳为八种形式，ISPE建议以分配系统决策树的形式来合理选择储存与分配系统的设计方案（图1）。图1 分配系统决策树3常规设计思路的局限血液制品因具有产品不耐热、生产环节易染菌等特征，在生产工艺上有着严格的质量风险控制，因工艺岗位的生产需求，血液制品车间配液中心有较多的低温注射用水使用点，其使用温度多处于2～8℃之间。传统的低温注射用水用点设计采用的是瞬时降温法，图2是两种典型的