肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用.pptVIP

二十世纪70年代——胆囊收缩素（CKK） 1995年，Pories等——实施胃转流手术（GBP）治疗病态肥胖症后，糖尿病的治愈率高达80%  “在糖代谢方面，胃肠道是重要调节器官” 吸收葡萄糖入血 分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素(cholecystokinin，CKK) 抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP) 胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) Ghrelin 肽YY（PYY） 。。。 由肠道L细胞分泌 具有多重功效 半衰期仅数分钟，在体内很快被二肽激肽酶（DPP-Ⅳ）降解而失活，并从肾脏清除 刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌 促进胰岛素原合成 促进胰岛素基因表达 促进胰岛素释放 保护胰岛功能 诱导新生胰岛β细胞的生成 抑制β细胞凋亡 改善胰岛素敏感性 增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成 增加脂肪合成 抑制胰高血糖素分泌 继发性，可能通过激活α细胞上GLP-1受体 减少食物摄入 作用于CNS，激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢（postrema）区域神经元，产生饱腹感 抑制胃排空 GLP-1R+/+ 和GLP-1R -/-小鼠盐水或STZ注射后  胰岛细胞凋亡、血糖、血胰岛素变化 GLP-1受体激动剂能减少糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡 抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 由十二指肠和空肠的K细胞分泌 血液中GIP浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖 脂肪 氨基酸 高脂饮食会明显增加GIP的分泌 过剩营养导致肥胖的关键激素之一 与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合 调节脂肪细胞的分化成熟 调控脂肪细胞的脂解及再酯化 增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，从而促进甘油三酯的贮存 促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症 动物试验 GIP受体基因敲除鼠 GIP受体拮抗剂 减少小肠K细胞GIP分泌 有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、减少体重增加 由28个氨基酸组成，第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式 主要由胃底和近侧小肠分泌 目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素 ——“饥饿激素” 增进食欲 增加下丘脑神经肽Y（NPY）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望 抑制胰岛素分泌 和其受体均在胰岛细胞有表达，旁分泌机制 拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用 抑制能量消耗和脂肪分解 由36个氨基酸组成的多肽 与GLP-1储存在肠道L细胞内，餐后分泌入血 远端肠道中PYY浓度比近端高,以结肠直肠中最高。 存在PYY3-36和PYY1-36两种形式 目前大多数研究认为，在啮齿类、灵长类和人类中PYY3-36有减少食欲的作用 一般认为PYY3-36通过Y2受体发挥厌食作用 在Y2受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲 大鼠中PYY3-36的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断 生理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感 超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉 肥胖人群中PYY3-36水平降低，予PYY3-36后,患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在PYY抵抗状态 长期外周给予PYY3-36治疗，啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降 胰多肽（PP，pancreatic polypeptide） 胰岛PP细胞生成,在进餐后释放入血 通过中枢作用减慢胃排空，减少摄食量 静注后24小时内摄食量均有下降 胃酸调节剂（Oxyntomodulin） 与GLP-1相类似,也是胰升血糖素原基因的产物,进餐后释放入血 可能通过GLP-1受体发挥作用 减少摄食，增加能量消耗 Ferchak等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的2型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低 Dixon等：随机对照研究，手术组两年后平均BMI下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组 Lee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2型糖尿病或空腹血糖受损者术后1年体重平均下降32.1%，89%以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持5年 国内最早于2004年展开此类课题研究 2009年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的临床治疗 目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈率达92.6% 以上 前肠假说——Rubino等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺激，使得“胰岛素抵抗因子”如GIP等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细