非小细胞肺癌个体化靶向治疗进展.docVIP

精品论文 参考文献 非小细胞肺癌个体化靶向治疗进展 宋晓燕 李积德 赵君慧 (青海大学医学院 810008) 【摘要】在世界范围内，肺癌是引起癌症相关性死亡的最常见原因，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80％-85％。近几年来，分子靶向治疗在NSCLC的治疗中扮演着越来越重要的角色，其研究热点一直集中在EGFR、K-ras、EML4-ALK和VEGF等靶点上，并涌现出许多针对这些靶点的分子靶向药物。面对日益增多的靶向治疗药物，关键在于根据每位患者的分子生物学改变及临床特点选择个体化的治疗方案，以提高NSCLC治疗水平、延长患者生存期。本文将从以表皮生长因子受体为靶点的治疗，EML4-ALK融合基因的相关抑制剂以及MET为靶点的治疗等方面就目前非小细胞肺癌个体化靶向治疗的研究进展作一介绍。 【关键词】非小细胞肺癌 个体化靶向治疗 EGFR EML4-ALK MET 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）32-0027-02 肺癌是危害人类健康与生命的最常见恶性肿瘤，目前其发病率及死亡率均居世界首位，且发病率呈现逐年增长趋势。肺癌中非小细胞肺癌占80％-85％，目前对非小细胞肺癌患者的治疗以手术、化疗及放疗为主，但有效率仍不理想。标准含铂双药化疗方案的有效率仅为25％-35％，中位生存期仅为8一l0个月，1年生存率未超过40％[1]。因此迫切需要新的治疗方法提高治疗有效率，延长患者生存期，随着对肿瘤发病机制及其生物学行为的深入研究，人们把焦点聚向了特异性高、不良反应轻的分子靶向治疗上[2]。肿瘤的靶向治疗（targeted therapy）是指借助各种对肿瘤细胞有选择性亲和作用的物质将治疗效应限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不损伤正常组织及细胞。其大致可分为受体靶向治疗、针对肿瘤细胞信号传导的阻断剂或拮抗剂、基因靶向治疗、瘤苗靶向治疗和肿瘤新生血管抑制剂[3]目前已确定的非小细胞肺癌的突变分子有，EGFR，EML4-ALK，KRAS，PIK3CA，MET等[4]近几年FDA已陆续批准多种分子靶向药物用于临床或正在进行临床试验研究，给肺癌患者带来了新希望。随着肿瘤分子生物学的研究，药物作用机制的进一步阐明，药物应用的“个体化”会使更多的肺癌患者受益。 一、表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制剂为非小细胞肺癌生物靶向治疗的热点。针对EGFR有2个作用位点，一是EGFR-TKI，二是EGFR的单克隆抗体(EGFR—Ab)。EGFR蛋白激活后激活下游一系列信号转导通路,将信号传递至细胞核内,进而介导肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、血管形成、黏附、转移和抑制细胞凋亡等[5]。 早期研究认为，EGFR的表达与肺癌发生有关，因此，认为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是肺癌治疗的有效途径。EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和厄罗替尼，最初在非选择性肺癌患者中给予吉非替尼治疗的二三线治疗，其有效率lt;20%，1年生存率约30％。ISEL研究显示，吉非替尼用于治疗失败的晚期NSCLC患者，总生存期仅有5.6个月，并不优于安慰剂组的5.1个月。但是人们并没有放弃对该药物的进一步研究，亚组分析表明，亚裔、女性、腺癌、不吸烟患者适用吉非替尼后疗效更佳，深入研究后发现，该类患者多伴有EGFR突变。吉非替尼对突变型肿瘤的有效率高达50％以上，而对无突变的野生型肿瘤有效率低于10％[5-6]，这一结果在短期内相继被美国、日本、韩国和我国学者的研究结果证实，因此寻找和筛选靶向治疗的“获益人群”非常重要。基于小分子TKI在EGFR突变患者中的显著疗效，很多学者把TKI的治疗范畴拓展到一线治疗，日本首先在16例EGFR突变的患者中，应用吉非替尼250mg／日治疗。结果显示，有效率可达到75%，而中位无进展生存为9.7个月。另有韩国、西班牙等的临床研究也得到了令人振奋的消息。由此可见，对于选择性人群，靶向药物在有效率和无进展生存方面，都显现出了巨大的潜力。根据EGFR突变情况选择合适肺癌患者进行吉非替尼治疗可使肺癌治疗更为个体化。 然而在部分EGFR突变型患者中使用吉非替尼后产生了耐药，随着基因分析技术的不断发展，我们发现了耐药的相关突变点，EGFR是属于erbB(HER)家族的一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。EGFR酪氨酸激酶功能区由外显子第18-24编码、突变