第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节).pptVIP

（4）构象异构对生物活性的影响 分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不能分离为单一化合物。 ????药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。 能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。 ③等效构象，又称构象的等效性，是指药物没有相同的 骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作用和最广 义的相似构象。 第二节 定量构效关系 (Quantitative Structure - Activity Relationships) 定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships，QSAR） 选择一定的数学模式，应用药物分子的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。 Hansch方法 药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，又称线性自由能相关模型。 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） 电性参数（Electronic parameters） 立体参数（Steric parameters ） Hansch方法的一般操作过程 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 用可靠的定量方法测活性。 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数。 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程。 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定量关系。 第三节 三维定量构效关系与计算机辅助药物设计 （3D-QSAR and Computer-Aided Drug Design） 三维定量构效关系（3D-QSAR） 以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。 CADD 以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计，大大加速了发现先导化合物的速度，CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。 一、基于受体结构的药物设计 （receptor-structure-based drug design ） * 第三章 药物的结构和生物活性 构效关系（structure-activityrelationship，SAR）： 药物的化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系 药物在体内的三个阶段 第一节 根据药物在体内的作用方式，药物分为 1、结构非特异性药物，药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质，于化学结构关系不密切，当结构有所改变时，药物的活性并无大的变化。 2、结构特异性药物，指药物对疾病的某一生理 生化过程有特定的作用,即要求药物仅与疾病 治疗相关的靶点产生结合。 药 效 团——是药物分子与受体结合产生药效作用的最基本的结构单元在空间的分布，药物分子中决定药效的基团。 （1909年 Ehrlich 首次出） 药 效 团与基本结构之间没有本质的差别， 只是基本结构包含的原子或基团较多、较复杂。 基本结构越复杂药物作用的特异性越高 一、 影响药物产生药效的主要因素 ?1．药物必须以一定的浓度到达作用部位。此因素与药物在体内的转运（吸收、分布、排泄）密切相关。药物的转运与药物的理化性质和结构为基础，转运过程中药物被代谢使药物活化或失活 2．在作用部位，药物 与受体相互作用形成复 合物并产生效应。这依 赖药物特定的化学结构 及药物与受体间的空间 互补性、药物与受体的 化学键合性质。 以上两因素均与药物的化学结构密切相关。 药物的理化性质对药效的影响 （一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 药物要到达受体部位，首先必须能溶解在体液内 并被转运通过多种生物膜。因此药物必须具有一定 的脂溶性和水溶性，即药物的脂溶性和水溶性要有 一定的平衡。通常用脂水分配系数（P）表示这个平衡。 （二）酸碱性与解离度对药效的影响 ???? 药物的酸碱