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乐瑞卡机制性治疗神经病理性疼痛 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964. 病因学 病理生理学 症状 综合征 外周或中枢神经系统病变或功能紊乱 相关机制 神经病理性疼痛 自发性疼痛 刺激诱发性疼痛 代谢 外伤 中毒 缺血 遗传 压迫性 感染 免疫相关 神经损伤 神经病理性疼痛机制 普瑞巴林Pregabalin 具有氨基的酸类化合物 与天然神经递质类似的人工合成物 水溶性分子 容易通过血脑屏障 无类似GABA的生物活性 普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABA Data on file, Pfizer Inc Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298 H3N + O (S) O 普瑞巴林的理化性质 *Does not affect Ca++ influx in normal neurons 过度兴奋神经元 普瑞巴林调控过度兴奋的神经元 突触 神经递质 a2-d亚基 Ca2+通道 突触 突触 突触 神经递质 普瑞巴林 Ca2+通道 a2-d亚基 作用机制:调控过度兴奋的神经元 普瑞巴林与电压门控钙通道?2-?亚基结合 Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林 结合位点 细胞外 细胞内 脂质双分子层 δ α2 γ β 调节兴奋性神经递质的释放 普瑞巴林与?2-?亚基结合后发挥作用 止痛、抗焦虑、抗惊厥作用 调控电压门控Ca2+通道 普瑞巴林与?2-?亚基结合后发挥作用 Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:2033 12 10 8 6 4 2 0 0 150mg/d 300mg/d 450mg/d 600mg/d 普瑞巴林剂量 Cmax(μg/mL) 给予健康志愿者多重剂量治疗 药代动力学:普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性 随着普瑞巴林剂量增加,药物血浆浓度也呈线性增加,表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收 和分布速率恒定;个体间差异较小,其药动学在人群中可预测 每日剂量(mg/d) 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800 血浆药物浓度(μg/mL) 普瑞巴林 加巴喷丁 加巴喷丁吸收非线性药代动力学 Bockbrader H, et al. Epilepsia 2005(46)8:261 0 2 4 6 8 10 12 加巴喷丁的吸收和分布速率较慢,与剂量呈非线性相关,当剂量增大时, 药物血浆浓度非线性增加,较难判断达到预期疗效的剂量 Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001. 血浆浓度(ug/mL) 服药后时间(h) 600mg/d(n=70) 300mg/d(n=80) 150mg/d(n=82) 50mg/d(n=79) 普瑞巴林吸收快速,呈线性相关性;其清除亦呈线性相关性;服药后12小时药物血浆浓度 是刚服药时的一半,证明一天两次给药即可 药代动力学:普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性 普瑞巴林药代动力学特征 变量 特征 临床意义 吸收 Tmax≤1hr 吸收快速 生物利用度 90% 无食物效应与剂量呈相关性 150-600mg/d药代动力学 线性与剂量平行 (CmaxAUC) 可预测 血浆半衰期 5.5-6.7h 每日两次给药 稳态 24-48 h 快速调节剂量 蛋白结合 不 无药物相互作用 体内代谢 不 肾脏清除 98%原型 透析可清除 肾功能受损需调整剂量 Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm?2007(64)14:1475-1482 Bockbrader HN, et al. ECE 2002 普瑞巴林 加巴喷丁 卡马西平(得理多) 甲钴胺(弥可保) 起效时间 起始剂量即为治疗剂量,一周内即可起效 需缓慢滴定(1-2周)才可加到治疗剂量 起效迅速 起效缓慢 1个月仍无效可停用 镇痛疗效 对多种NeP疗效肯定 NNT 5.3 对多种NeP疗效肯定 NNT 6.8 对TN疗效肯定 NNT 1.7-1.8 对麻木症状有效;但无充分临床数据支持对疼痛的疗效 安全性 最常见不良反应:头晕、嗜睡、周围性水肿 NNH 401 最常见不良反应:头晕、嗜睡、周围性水肿 NNH 151 NNH 3.4 (minor) 24(severe) 胃肠道不良反应 1% 药代动力学 口服生物利用度高,吸收快,1小时达Cmax;在体内几乎不代谢;主要以原型经肾脏排泄;线性药代动力学 口服生物利用度随剂量增高而降低;主要经肾脏
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