口服耐受与肠道成熟-nestlénutritioninstitute.pdfVIP

口服耐受与肠道成熟 Simon Murch 英国，伦敦，皇家自由大学医学院, 小儿胃肠病学中心，小儿消化内科 引言 物种之间肠道功能的成熟是有很大不同的。在肠道细胞功能和免疫应答中都能清晰地看到 其成熟的变化。正常的肠道菌群在肠道成熟过程中具有比以往所认为的更大的作用，而且对黏 膜和系统性免疫耐受有着意义深远的影响。虽然对遗传免疫缺陷鼠类品系的研究已经取得很大 的概念上的进展，但是，依然在解决过敏性疾病和免疫病理学疾病方面存在很大的挑战，即如 何将这些研究结果进行有意义的外推，从而了解为什么在发达国家，改变感染接触机会对免疫 功能明显正常儿童的免疫耐受机制能产生重大的影响。 进化的古老天然免疫系统在肠道免疫应答中尤为重要。关于天然免疫在口服耐受机制中的 核心作用有越来越多的证据表明，正常的肠道动态平衡需要有一个积极地持续地免疫应答状态。 对天然免疫和获得性免疫系统间综合作用的研究，在过去十年中已经发展成对该概念有很大兴 趣的领域，这对减少过敏性疾病和自身免疫性疾病的发生可能有重要的现实意义 [1, 2]。有越 来越多的证据表明，通过天然免疫来源的细胞，尤其是树突状细胞(DC) 对微生物产生的促炎症 反应，可以决定后来的获得性免疫应答的极化方向。特别是在口服耐受的进程中，似乎需要在 正常肠道菌群和天然免疫细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞）之间有特定的信号输入，这样才 能产生调节性淋巴细胞群。 天然免疫对T细胞应答的影响 肠道巨噬细胞亚群的早期研究，依靠定位、以及在噬菌作用和抗原呈递方面的功能差异来 识别不同表型[3]。天然免疫和获得性免疫之间的交互作用是复杂的，并涉及多个方面，但是天 然免疫细胞对抗原呈递的控制对于决定后来的T细胞反应起到关键性作用 （表1）。近来针对专 门抗原呈递细胞的研究已经证实，不同的树突状细胞系在决定抗原呈递后T细胞的极化反应方面 起到重要的作用[4]。这样，由不同的树突状细胞群促进了1型Th细胞 (Th1)反应或2型Th细胞(Th2) 反应。骨髓来源的DC细胞 (DC1 细胞) 通常通过释放白细胞介素-12 (IL-12) 促使T细胞应答向 Th1方向倾斜，相反，那些浆细胞来源的DC细胞 (DC2 细胞) 则通过产生白细胞介素10 (IL-10) 促进Th2细胞应答[4]。然而，这种分化不是绝对的，在决定最终极化方向时，这些细胞类型与 细菌的接触具有功能上的重要性。寄生虫的蛋白质会导致骨髓DC细胞向DC2细胞发展，从而通 过OX-40配体的上调作用诱导了Th2细胞应答，但与细菌或病毒的接触则产生稳定的DC1细胞表 型 [5] 。浆细胞在通过细胞表面适当的接触CpG DNA后也能产生Th1细胞表型[6]。在前期阶段 通过接触细菌性或病毒性成分，树突状细胞系和细胞功能能够被调节，最终产生一个经过多个 分裂周期仍稳固的表型，因此，初生免疫系统的早期感染性暴露显然是有不寻常的重要性，而 且具有极长远的意义。 不同的Toll样受体(TLRs)，可以识别不同的细菌性、真菌性或病毒性成分，并通过核因子-κB (NF-κB)通路（表1）诱发促炎症反应。该Toll样受体 (TLRs) 家族的发现，使得我们对天然免疫 促进获得性免疫应答的认识取得了根本性的进展 [7] 。基于Toll样受体的表达，有证据表明，在 人类树突状细胞不同的进化系和对病原体的应答中，伴随着Toll样受体1，2 ，4 ，5和8在单核细 胞中的表达 （前DC1细胞），Toll样受体7和9在浆细胞样DC细胞前体中的表达 （前DC2细胞） 以及Toll样受体1，2和3在未成熟DC细胞中的表达[8] 。因此，表面带有肽聚糖（由Toll样受体 -2 （TR-2 ）识别）的细菌能够激活前DC-1细胞和未成熟DC细胞，但是不能激活前DC-2细胞。 相反，那些表达脂多糖（脂多糖；由Toll样受体-4 （TR-4 ）识别）的细菌仅能激活前DC-1细胞， 而前DC-2细胞仅对细菌DNA 中含有未甲基化CpG基序的寡核苷酸产生应答。未成熟DC细胞则 对肽聚糖或病毒RNA类似物聚合I: C产生应答 [8] 。 浆细胞样DC 细胞在功能性应答方面具有明显的可塑性，而且它们产生的1-型干扰素（IFNs ） 可在天