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鬼臼毒素结构修饰及生物活性研究进展摘要综述了近年来必威体育精装版进展关键词New Advances in Mmodification of Podophyllotoxin and Its Bioactivities ZHANG, Lei XU, Hui* ZHU, Wei (College of Science, Northwest AF University, Yangling 712100) Abstract This review provides a brief retrospect on studies of podophyllotoxin, and summarises more recent developments in structure modifications, bioactivities, and total synthesis of podophyllotoxin. Keywords podophyllotoxin; anticancer activity; antiviral activity; structure and activity relationships; total synthesis 引言 鬼臼毒素(PPT, 1)是小檗科鬼臼属植物主要活性成分Podophyllum peltatum），印足叶草（Podophyllum hexundrum）和桃儿七（Podophyllum emodi）等植物中提取[1]。从1844年King用醇浸提Podophyllum蒸干后得鬼臼树脂，并用于治疗他的病人[]，到188年Podwyssotzki用结晶的方法得到浸膏的主要成分并正式命名其为podophyllotoxin，再到PPT化学组成和绝对构型明确 []，最后到1966年Gensler W J[6]PPT的合成经历了长达一个多世纪的时间。toposide（VP-16）Teniposide(VP-26, 4)和Etopophos(5)是临床上非常重要的抗肿瘤药物[7~9]（图1）。 PPT属于芳基四氢萘类木质素，是经莽草酸途径生成的次生代谢产物，其结构中含有一个对碱敏感的反式内酯环遇碱异构为苦[5]。PPT的结构如图1。本文采用Moss[10]编号的A, B, C, D, E)。A B C D 四个环几乎处于同一平面（见PPT三维结构，图1）。 图 1 鬼臼毒素类化合物的结构 Figure 1 Structures of derivatives of podophyllotoxin . 近年来国内外[2,11~21] 。本文就国内外近年来鬼臼毒素类化合物生物活性、构效关系、结构修饰和全合成等研究进行全面综述。 1 生物活及构效关系1.1抗肿瘤活性 。对与PPT生物活性的研究始于ing，他将鬼臼用于治疗他的病人。后来Neuberger又将PPT在青蛙，猫，狗等动物进行验。人体试验表明鬼臼提取物的毒性很大，对肠胃有强烈的刺激作用，所以在此后的很长一段时间内PPT相关的研究报道很少[]，直到1942年Kaphan成功地将PPT用于性病尖锐湿疣的治疗[]，才从新激起了人们对PPT。1946年King Sullivan发现鬼臼提取物和秋水仙素一样具有抗有丝分裂的活性[]。后来Sullivan Weshler又证明这种抗有丝分裂的活性是由于抑制了纺锤体的形成所引起的[]， Suvroma Gupta等[25]证明了PPT的A环和D环，类似于秋水仙素的B环和C环，能与微管蛋白接合而起到抑制纺锤体。由于发现，所以很多研究机构对展开了研究，期望开发出抗肿瘤药物。美国国家癌症研究所Hartwell小组深入研究了鬼臼提取物的化学组成和每种组分的抗癌活性。五十年代瑞士山道士公司的Sthelin 和 Von Wartburg的研究导致了两种重要抗癌药toposide和Teniposide的问世。这两种PPT衍生物不仅在结上与PPT不同而且抗癌机制也不同。前者是抑制纺锤体的形成，后者是抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性最终导致DNA的分解[]。对于toposide 构效关系的研究hang, LY[27,28]给予了总结（）。1971年toposide进入临床实验，1983年FDA正式批准toposide作为抗睾丸癌的药物上市[]。toposide具有很宽的抗癌谱，除睾丸癌以外还可以用于子宫癌，卵巢癌，各种肺癌，白血病，恶性淋巴瘤，生殖器肿瘤，肉瘤，黒瘤等肿瘤的治疗[20]。但是Etoposide存在诸如水溶性为了人们开发出活性高毒性小选择性的PPT类抗肿瘤药物，如topophos(5)和正处于临床实验的NK611[] (6),GL331[30] (7), TOP53 [31] (8)等。图 2 Etoposide及其类似物的