β内酰胺类抗生素PPT.ppt

* * ?-内酰胺类抗生素 Beta-Lactam Antibiotics 广东药学院　药科学院 ?-内酰胺类抗菌药物发展简史 1929年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。 1940年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。 60年代，半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环?-内酰胺类、 ?-内酰胺酶抑制剂。 90年代至今，主要是针对细菌的耐药性开发新品种 讲授内容 其他?内 酰胺类 青霉素类 头孢 菌素类 ?-内酰 胺酶抑 制剂类 ?-内酰胺 类抗生素 复方制剂 青霉素 青霉素化学结构与水解酶作用部位 经酰胺酶水解 酰胺酶作用点 经青霉素酶水解 青霉素酶作用点 6氨基青霉烷酸 青霉噻唑酸 主核 侧链 B A A环：噻唑环 B环：?内酰胺环 ?-内酰胺类抗菌机制 与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成 激活细菌自溶酶 菌体内青霉素结合蛋白（PBPs） 青霉素类 细胞壁合成? 细菌溶解死亡 影响因素 药物透过G+菌胞壁/G–菌脂蛋白外膜难易 药物对?-内酰胺酶的稳定性 药物对靶位PBPs的亲和性 Gram-positive vs Gram-negative bacteria 革兰阳性菌 革兰阴性菌 革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较 细菌耐药机制 ?-内酰胺酶的水解机制 ?-内酰胺酶的牵制（trapping）机制* PBPs发生改变 细菌细胞壁或外膜通透性改变 增强药物外排系统： 转运子（transporter） 外膜蛋白（outer membrane protein） 附加蛋白（accessory protein） 细菌自溶酶（autolysins）减少，或产生更多的底物，或改变代谢途径 1 *牵制：非水解性与药物结合，使之滞留在细胞膜外间隙中，而不能到达靶位（PBP） 2 3 4 5 6 青霉素类 天然青霉素 青霉素G （penicillin G) 半合成青霉素：通过改变青霉素化学结构的侧链而得 青霉素化学结构与水解酶作用部位 经酰胺酶水解 酰胺酶作用点 经青霉素酶水解 主核 侧链 青霉素酶作用点 6氨基青霉烷酸 青霉噻唑酸 青霉素G 结构特点 有机酸；水溶液不稳定；酸、碱、重金属、氧化剂及?-内酰胺酶可破坏 体内过程 吸收 不耐酸 肌注，静注 分布 细胞外液。不易透过BBB（脑膜炎时除外） 排泄 肾小管分泌 丙磺舒与其竞争 青霉素为短效制剂，为延长作用时间，可用长效的普鲁卡因青霉素（过敏率高）或苄星青霉素。两种制剂血药浓度均很低，只适用于轻症或用于预防感染。 青霉素G的抗菌谱 抗菌谱 临床应用 G+球菌 首选 溶血链球菌、肺炎链球菌 敏感葡球菌 G–球菌 首选 脑膜炎双球菌 G+杆菌 首选炭疽病、破伤风、白喉、气性坏疽 螺旋体和放线菌 首选钩端、梅毒、回归热螺旋体， 放线菌病 G-杆菌不敏感 病毒、阿米巴、立克次体、支原体、衣原体、真菌无效 青霉素G不良反应 局部刺激 过敏反应 休克 其他 兴奋CSN 赫氏反应 治疗 肾上腺素 糖皮质激素/抗组胺药 预防 问病史 皮试 急救准备 大量病原体被杀死后释放物质 青霉素 青霉噻唑酸 青霉烯酸 聚合物 肽/Pr 半胱AA 速发过敏原 迟发致敏原 半合成青霉素 耐酸青霉素 青霉素V 耐酶青霉素 苯唑西林，氯唑西林，双氯西林 广谱青霉素 氨苄西林，阿莫西林 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林 抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林，匹美西林 半合成青霉素作用 优点 作用时间延长 对酸性环境稳定，可以口服 对?一内酰胺酶稳定 对G-菌和绿脓杆菌有效 对厌氧菌如脆弱杆菌有效 耐酸青霉素 青霉素Ⅴ（Penicillin V）　 不宜用于严重感染 非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素） 特点： 耐酸，可口服。食物可减少其吸收 抗菌活性青霉素 不耐酶 临床用途 主要用于轻度感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药 耐酶青霉素 常用药物 甲氧西林（Meticillin），少用 新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin），萘夫西林（Nafcillin） 特点 耐酶及耐酸 对敏感菌株青霉素，对产酶金葡菌效力强 双氯西林氟氯西林、氯唑西林 苯唑