十4 细胞分化与基因表达调控.ppt

果蝇成虫盘(imaginal disc) 第二节 癌细胞（cancer cell） 癌细胞与正常分化细胞不同的一点是，不同类型的分化细胞都具有相同的基因组; 而癌细胞的细胞类型与特征相近，但基因组却发生不同形式的突变。 癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。 一、癌细胞的基本特征 1.细胞生长与分裂失去控制 在正常机体中细胞或处于生长与分裂状态，或处于静止状态，执行其特定的生理功能(如肝细胞和神经细胞)。在成体的一些组织中，会有新生细胞的增殖，衰老细胞的死亡，在动态平衡中维持组织与器官的稳定，这是一种严格受控的过程。 而癌细胞失去控制，成为“不死”的永生细胞，核质比例增大，分裂速度加快，结果破坏了正常组织的结构与功能。 2.具有侵润性和扩散性 动物体内特别是衰老的动物体内常常出现肿瘤，这些肿瘤细胞仅位于某些组织特定部位，称之为良性肿瘤。如果肿瘤细胞具有浸润性和扩散性，则称之为恶性肿瘤，即癌症发生。 良性肿瘤与恶性肿瘤细胞的最主要区别是: 恶性肿瘤细胞(癌细胞)的细胞间粘着性下降，具有浸润性和扩散性，易于浸润周围健康组织，或通过血液循环或通过淋巴途径转移并在其他部位粘着和增殖。 此外，在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能。 3、细胞间相互作用改变 正常细胞之间的识别主要是通过细胞表面特异性蛋白的相互作用实现的，进而形成特定的组织与器官。癌细胞冲破了细胞识别作用的束缚，在转移过程中，除了要产生水解酶类(如用于水解基底膜成分的酶类)，而且要异常表达某些膜受体蛋白，以便与别处细胞粘着并生长。同时借此逃避免疫监视作用，防止天然杀伤细胞等的识别和攻击。 4、蛋白表达谱系或蛋白活性改变 癌细胞的蛋白表达谱系中，往往出现一些在胚胎细胞中所表达的蛋白，如在肝癌细胞中表达胚肝细胞中的多种蛋白。 多数癌细胞中具有较高的端粒酶活性。此外癌细胞还异常表达与其恶性增殖、扩散等过程相关的蛋白成分，如纤连蛋白减少，某些癌蛋白过度表达。 5、mRNA转录谱系的改变 癌细胞的种种生物学特征主要归结于其基因表达及调控方向的改变。人们曾用基因表达谱分析技术对乳腺癌和直肠癌细胞与正常细胞中基因表达谱进行了比较;在检测的30万个转录片段，至少相当于4.5万个所表达的基因中约有500个转录片段(相当于75个基因)有明显不同，仅占整个基因表达谱中的很少一部分。 6、体外培养的恶性转化细胞的特征 ◆恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能，在体外培养时贴壁性下降，失去接触抑制； ◆培养时对血清依赖性降低； ◆当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤； 扩散性： 染色体非整倍性 体外培养的恶性转化细胞，失去接触抑制。 二、癌基因和抑癌基因 癌的发生涉及两类基因∶抑癌基因(Tumor suppressor gene)与癌基因(oncogene)。 在正常的二倍体细胞中，每一种抑癌基因都有两个拷贝，只有当两个拷贝都丢失了或两个拷贝都失活了才会使细胞失去增殖的控制，只要有一个拷贝是正常的，就能够正常调节细胞的周期。 癌基因是细胞加速器，它们编码的蛋白使细胞生长不受控制，并促进细胞癌变。大多数癌基因都是由与细胞生长和分裂有关的正常基因(原癌基因)突变而来。 原癌基因（proto-oncogene） 概念：原本是细胞的正常基因, 它们编码的蛋白质在正常细胞中通常参与细胞的生长与增殖的调节, 是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 表达产物：①生长因子，如sis，②生长因子受体，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如bcl-1，⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2，⑥转录因子，如myc、jun。 ■ 原癌基因与癌变 细胞增殖受一系列基因表达产物的控制，将参与细胞增殖控制的蛋白质分为7种类型。 这7种类型的蛋白质中，有些是原癌基因的编码产物，它们突变后会导致细胞癌变。 图 原癌基因激活成癌基因 a.原癌基因编码区突变；b.调节区突变；c.DNA发生重排 原癌基因的激活 图 参与细胞生长控制的7种类型的蛋白质 抑癌基因 抑癌基因起负调控作用，主要是抑制细胞增殖，促进细胞分化和抑制细胞迁移。 抑癌基因的产物：①转录调节因子，如Rb、p53，②负调控转录因子，如WT，③周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)，如p15