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糖肽类和新的抗MRSA感染药物如何选择 蔡绍曦 南方医科大学 南方医院 呼吸科 恶唑烷酮类(Oxazolidinone) （利奈唑胺) 四环素类化合物: 甘氨酰环素类(Glycylcyclines) 在四环素类的92位引入二甲基甘氨酰基得到二甲基甘氨酰基的引入稳定地对抗四环素的耐药机制,具有更强的亲和力,细菌对其快速产生耐药的可能性低。代表药物： 替加环素( GAR2936, Tigecy2cline) : 抗菌谱：对链球菌、葡萄球菌均具有强抗菌活性， 对MRSA有强效，对VRSA亦有抑制作用。 成为治疗多重耐药革兰阳性球菌感染的有效药物。 适应症： 已被批准用于治疗成人复杂性腹腔内感染和复杂性皮肤及软组织感染。 新型抗MRSA的β- 内酰胺类抗生素 Ceftobiprole (BAL9141) 是一种新型对MRSA有效的广谱头孢菌素， 作用机制：对PBP2a有很强的亲和力，能迅速地与之结合,形成一个具有多位点结合的稳定的抑制复合物，同时对青霉素酶稳定。对PBP2a的完全抑制，使其具有强大的抗耐药菌活性。 抗菌谱：无论对敏感菌还是对MRSA等耐药菌均具有强大的抗菌活性， 已于2006年3月完成初期的Ⅲ期临床试验,成功证明了其对MRSA有临床疗效。 其它正在研发的对MRSA 有效的新型头孢菌素有 BMS2247243、RWJ254428、S23578、NB2001等 晚霉素类( Evernimicins) Ziracin( SCH27899) 为新型寡糖类抗生素。 作用机制：抑制细菌蛋白质的合成, 抗菌谱：与万古霉素相似,对多数革兰阳性菌包括MRSA VRE 某些革兰阴性菌 革兰阳性厌氧球菌等均具抗菌活性, (对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素及奎奴普丁/达福普汀), 适用于: MR2SA、PRSP、VRE等耐药革兰阳性球菌的感染。 　新的糖肽类抗生素： Oritavancin (LY333328)奥利万星 是一种新型的半合成糖肽类药物 作用机制：抑制细胞壁的合成与装配。与万古霉素不同的是本品可形成稳固的二聚体，凭借其烷基侧链固定在细胞质膜上，易于与细菌细胞膜结合。 抗菌谱：对各种革兰阳性菌有优良的体外抗菌活性 适用于严重的革兰阳性球菌感染， 尤其对MRSA疗效优于万古霉素。 Dalbavancin： 是糖肽类A40926的二甲基氨基丙基酰胺衍生物，抗菌谱与奥利万星相似,其杀菌能力、组织渗透能力及长半衰期使之用药剂量比万古霉素更灵活更方便,体外对MRSA有强效，且对万古霉素和替考拉宁敏感性下降的分离株也有抗菌活性。两者均处于临床试验阶段。 　万古霉素的临床应用及作用机制 万古霉素是1956年从东方诺卡菌的土壤标本中分离获得的一种化学分子式为C66 H75Cl2N9O24的糖肽类抗生素。 杀菌机制：主要是抑制革兰阳性菌细胞壁合成的第二阶段。 革兰阳性菌细胞壁结构的主要成分是肽聚糖(肽聚糖由聚糖骨架、四肽侧链和五肽交联桥三部分组成) 胞壁肽前体D-丙氨酰-D-丙氨酸(D2Ala2D2Ala)末端被认为是万古霉素的结合位点。 万古霉素结合到胞壁肽聚糖主干肽的D2Ala2D2Ala末端,并抑制新合成的主干肽交联到已存在的胞壁多肽上,抑制细菌细胞壁合成过程。 万古霉素本身的大分子结构，空间上也会抑制新细胞壁组分中的糖基连接到胞壁已有的糖链上，从而抑制细胞壁肽聚糖的交联和延伸，阻遏细胞壁合成，最终导致细菌死亡。 适应症：用于治疗MRSA、MRSE、肠球菌等引发的重症感染性疾病。 口服万古霉素糊剂还可治疗由α-溶血性链球菌引起的败血症 原发性硬化性胆道炎等多种难治性感染症。 由于其良好的效果和广谱抗菌性而备受临床医生的青睐,并被誉为临床抗感染的“最后底线”。但同时,万古霉素的广泛和大量应用也为后来耐药菌的出现埋下了伏笔。 革兰阳性菌中对万古霉素产生耐药的菌株众多,耐药机制也不尽相同。 金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药的机制目前尚不确定, 大致归纳为如下4种: ①“细胞壁增厚”学说: Cui等对首株V ISA (Mu50)的细胞壁结构成