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细胞自噬2016年10月3日诺贝尔生理学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他发现并阐释了细胞自噬的机理，在细胞自噬研究方面做出了杰出贡献。日本东京工业大学分子细胞学教授大隅良典所带领的研究小组成功的探明了细胞自噬的启动机制，他的研究为理解许多机体生理过程中自体吞噬的重要性奠定了坚实的基础，为揭示生命进程的发展做出了巨大的推动作用。一、自噬的发现20世纪50年代中期，科学家观察到细胞里的一个新的专门“小隔间”（这种隔间的学名是细胞器），包含消化蛋白质，碳水化合物和脂质的酶。这个专门隔间被称作“溶酶体”，相当于降解细胞成分的工作站。比利时科学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）在1974年因为溶酶体和过氧化物酶体的发现，被授予诺贝尔生理学或医学奖。克里斯汀·德·迪夫，1974年获得诺贝尔生理学或医学奖，“自噬”这个词的命名人。60年代的新观察表明，在溶酶体内部有时可以找到大量的细胞内部物质，乃至整个的细胞器。因此，细胞似乎有将大量的物质传输进溶酶体的策略。进一步的生化和显微分析发现，有一种新型的囊泡负责运输细胞货物进入溶酶体进行降解（图1）。发现溶酶体的科学家迪夫，创造了自噬（auotophagy）这个词来描述这一过程。这种新的囊泡被命名为自噬体。我们的细胞有不同的细胞“小隔间”，承担不同的作用。溶酶体就是这样一种隔间，里面有用于消化细胞内容物的消化酶。人们在细胞内又观察到了一种新型的囊泡，叫做自噬体。自噬体形成的时候，逐渐吞没细胞内容物，例如受损的蛋白质和细胞器；然后它与溶酶体相融，其中的内容被降解成更小的物质成分。这一过程为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。在20世纪70年代和80年代，研究人员集中研究阐明用于降解蛋白质的另一个系统，即“蛋白酶体”。在这一研究领域，阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover），阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）和欧文·罗斯（Irwin Rose）因为“泛素介导的蛋白质降解的发现”被授予2004年诺贝尔化学奖。蛋白酶体降解蛋白质的效率很高，一个个单个降解蛋白质，但这个机制没有解释细胞是怎么解决更大的蛋白质复合物以及破旧的细胞器的。[2016年诺贝尔生理学或医学奖得主大隅良典曾经活跃于多个研究领域，但自从1988年建立了自己的实验室之后，他就主要研究蛋白质在液泡中降解的过程了。液泡也是一种细胞器，它在酵母中的地位和人体中溶酶体的地位类似。酵母细胞相对更容易进行研究，因而常被用作人类细胞的模型；寻那些在复杂细胞通路中发挥重要作用的基因时，酵母特别有用。但大隅面临着一个重大挑战：酵母细胞很小，在显微镜下不容易看清它的内部结构，因此他起初都无法确定自噬现象是否也会发生在酵母细胞中。大隅推论，如果他能在自噬行为发生的时候阻断液泡中蛋白质分解的过程，那么自噬体将在液泡中累积，从而在显微镜下可见。因此，他培育出因突变而缺乏液泡降解酶的酵母细胞，并通过使细胞饥饿激发自噬。Fig.1细胞自噬体示意图大隅良典接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时，它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活，那么自噬体积累就理应不会发生。大隅良典将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中，然后诱导自噬过程。由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供材料来更新细胞部件，因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。二、细胞自噬的过程在此过程中，自噬体的形成是关键，其直径一般为 300~900 nm，平均 500 nm，囊泡内常见的包含物有胞质成分和某些细胞器如线粒体、内吞体、过氧化物酶体等。与其他细胞器相比，自噬体的半衰期很短，只有8min左右，说明自噬是细胞对于环境变化的有效反应。尽管对自体吞噬具体过程的了解还需要加强,但是人们已经勾勒出自体吞噬过程的大致轮廓:细胞质中的线粒体等细胞器首先被称为“隔离膜”的囊泡所包被,这种“隔离膜”主要来自于内质网和高尔基体；囊泡最终形成双层膜结构,即自吞噬体(autophagosome),也称之为初始自体吞噬泡(initial autophagic vacuoles , AVi)；自吞噬体与胞内体融合形成中间自体吞噬泡(intermediate autophagic vacuoles, AVi/d)；最终自体吞噬泡的外膜与溶酶体融合形成降解自体吞噬泡(degrading autophagic vacuoles,