制药用水热原的去除.docVIP

制药用水热原的去除 去除热原是制药用水系统设计建造的重要目标之一。自水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。中国及美国现行版药典中，对纯化水尚没有控制内素的标准，但在欧洲药典2000增补版中，已作出了“细菌内毒素低于0.25EU/mL”的规定，这意味着对制药用水内毒素的控制将会更加严格。至于对注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准已完全一致。现拟对制药用水系统去除热原常见的方法作一简单介绍。 1、反渗透 反渗透膜的孔径最小，按其阻滞污染物（包括热原）的分子量大小计，一般在100~200之间。由于热原的分子量在5×104以上，其直径大小一般在1~50μm之间，因此能被有效去除。美国药典将反渗透作为注射用水的生产方法，意味着反渗透技术在去除热原方面的成熟。 2、超过滤 微孔滤膜过滤有某种去除热原的功效。它利用筛分、静电吸附、架桥，利用微孔滤膜拦截直径比较大的那一部分热原物质。应当指出，这种去除是很不完全的，直径比较小的热原物质会通过0.22μm的微孔滤膜，微小的热原可以透过0.025μm的滤膜，最小的热原体可以穿透所有的微孔滤膜，污染水体。由于热原分子量越大，致热作用就越强，因此利用微孔滤膜进行除菌过滤时，客观上可能会起到某些截留热原的积极作用，但它不能作为去除热原的可靠方法而单独使用。 其实，超过滤（utra filtration 俗称超滤）、微过滤（micro filtration 俗称微滤）和反渗透均属于膜分离技术，它们之间各有分工，但并不存在明显的界限。超滤膜孔径大的一端与微孔滤膜相重叠，小孔一端与反渗相重叠。从非匀质超滤膜电子扫描图可以看到，超滤的过滤介质具有类似筛网的结构，而过滤仅限于滤膜的表面。 与反渗透不同，超滤不是靠渗透而是靠机械法分离的，超滤过程同时发生三种情况：被分离物吸附滞留——被阻塞或截留在膜的表面，并实现筛分。超滤膜的孔径大致在0.005~1μm之间，细菌的大小在0.2~800μm之间，因此用超滤膜可去除细菌。然而，对人体致热原效应的热原分子量为80万~100万，自然存在的热原群体是个混合体，小的一端仅为10-3μm，因此，用以截留热原的超滤膜的分子量级需小至1万~8万，方能有效去除热原。以下举了不同型号和规格的过滤器去除热原的效果。表4.1中溶液细菌内毒素量为1μg/ml，滤膜的规格分别以名义孔径和分子量表示。 表4.1 不同方式过滤后细菌内毒素的浓度 样品成分滤液中细菌内毒素的浓度 PVDFPVDF聚砜聚砜聚砜 0.22μm孔径0.22μm孔径1000000分子量100000分子量10000分子量 水10000.10.10.10.1 盐水10000.10.10.10.1 氯化镁—0.10.10.1— 乙二胺四乙酸—10000.10.1— 脱氢胆酸钠——1000100.1 脱氢胆酸钠 +EDTA——100010000.1 超滤与微孔过滤的方式不同。微孔过滤为静态过滤，将溶液搅拌，以消除浓差极化层；超滤则是动态过滤，滤膜表面不断受到流动溶液的冲刷，故不易形成浓差极化层。 反渗透、超滤、微孔膜过滤有其相似之处，它们都是在压差的驱动下，利用膜的特定性能将水中离子、分子、胶体、热原、微生物等微粒分离，但它们分离的机理及对象有所不同。上表列出了这类膜的孔径以及被截留物质的粒度范围。从表中可以看出，反渗透膜只允许1nm以下的无机离子为其主要分离对象，故有良好的除盐作用，而超滤、微孔膜过滤并无除盐性能。 3、吸附法除热原 使用吸附的方法也可以有效的去除热原，常用的材料是活性炭、阴离子交换树脂、硫酸钡、石棉等。24版美国药典收载了活性炭、大分子阴离子交换树脂去除热原的方法。在制药用水系统，实际使用的也是这两种材料。活性炭吸附是去除热原最常采用的方法，它通常要与薄膜过滤器联合使用，以防止活性炭进入下道工序。使用大分子阴离子交换树脂去除热原，它对药液中内毒素污染程度较低，比较适用。 由于热原不具有挥发性。因此去除热原最有效的方法是蒸馏法。在多效蒸馏水机中，将纯化水蒸馏，无挥发性的热原仍留在纯化水中成为浓缩水，以旋风