通往精准医学之路..docVIP

通往精准医学之路赛先生 国际著名的生物物理学家、哈佛大学化学与化学生物学系讲席教授、美国科学院院士、北京大学生物动态光学成像中心（BIOPIC）主任谢晓亮日前获得美国生物医学大奖——阿尔伯尼奖。 颁奖前夕，谢晓亮教授应美国著名杂志《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）的邀请，发表了有关单分子技术与基因组学的评述，并对这两个领域与蓬勃兴起的精准医学的关系作了详细介绍。 2014年，两个健康的试管婴儿来到人世，被视为“带动”单分子生物学技术的一大进步。因为他们的健康有赖于出生前一项单分子层面的检测技术，该技术让他们减少了携带父母体内的遗传病基因的可能。这对于防患遗传病和整个生物医学都意义重大。在单分子生物学研究领域作出这样的技术创新，并将其应用于试管婴儿遗传性疾病的预防，正是谢晓亮成为首个阿尔伯尼奖华人科学家得主的原因。不过，如此重要的单分子生物学还是一个年轻的学科。 谢晓亮在必威体育精装版发表于JAMA的文章中介绍，在过去20年里, 单分子成像与操纵领域的进展迅速，孕育出一门基于观测单个分子理解生物过程的新学科——单分子生物学。在全世界许多实验室的推动下，这个崭新的领域改变了我们对于许多生物学问题的思考与理解，并产生出很多新知识。 结缘单分子 谢晓亮与单分子生物学缘起于上个世纪90年代初。谢晓亮带着在室温下单分子成像的想法进入美国西北太平洋国家实验室，成为该实验室第一位中国籍科学家。 1998年，谢晓亮的研究组在《科学》上发表了对胆固醇氧化酶催化的研究 （图1），这是一个单分子生物学的早期经典案例。胆固醇催化酶所含有的核黄素辅基在氧化态下是天然发光的荧光基团，而在还原态下则不发光，所以每一次荧光的“亮/灭”循环对应着一个酶分子催化状态的翻转。这一特点使得对单个酶分子反应的实时观测成为可能。 “在单分子层面上，化学反应是随机发生的，即化学反应发生所需的等待时间是随机分布的，而不像在拥有大量分子系统中的反应那样有可被推测的结果。由于很多生物大分子，例如DNA，是以单分子或者少量几个分子的形式存在于细胞之中，故能对单分子化学反应进行实时观察就尤为重要。”谢晓亮在上述必威体育精装版文章中表示。 图1. 单个胆固醇氧化酶分子E的荧光信号显示出酶反应发生时氧化态核黄素（FAD*，发荧光）和还原态核黄素（FADH2，不发光）状态之间的转换是随机的。 对胆固醇氧化酶催化的研究成果奠定了单分子酶学领域发展的基础，谢晓亮也成为该领域的奠基人。 谢晓亮在前述文章中指出，单分子酶学具有实际应用意义。例如，单分子测序仪可以监测单个DNA聚合酶分子将有荧光标记的核苷酸逐个合成到一个单链DNA模板上的过程，从而直接读取DNA分子的序列。尽管单分子测序仪目前在成本、准确性和通量方面尚不能与基于大量分子的DNA测序仪相竞争，但它具有一个独特的优势：能够对很长的DNA序列进行测序。 “2007年以来基于大量分子（还不是单分子）的‘新一代’DNA测序仪的出现，已开启了激动人心的个体化医疗的新纪元。”谢晓亮说。 开创新领域 在基础研究领域，单分子生物学不仅在体外而且在活细胞内增进了人们对许多大分子系统工作机理的深入理解。继单分子酶学之后，谢晓亮又开创了活细胞中的单分子研究。 谢晓亮解释说，一个基因在单个细胞中只有一个或者两个拷贝，基因表达的过程和单个酶分子反应一样，也是随机发生。因此，单分子生物学与单细胞生物学是密切相关的。 近年来，谢晓亮的研究团队对单个活细胞中mRNA和蛋白质分子逐个产生的随机过程进行了详细的研究，从而使得分子生物学的“中心法则”在单分子层面上得到了定量的描述。2006年，其在《自然》和《科学》发表论文，首次介绍在活细胞中逐个观察基因表达的方法，该方法让科学家们能够以前所未有的方式在单分子层面上研究基因调控。 DNA以单分子（单个染色体）的形式存在于每一个人体细胞中，所以基因组的变化也是随机发生的。相应地，人类生殖细胞分裂时发生的随机重组使得每一个细胞都不相同，比如癌细胞中剧烈的基因组变化也使得原发肿瘤中的细胞之间存在高度的异质性。 在一个细胞中，最常见的基因组改变包括单核苷酸变异（SNV，一种单碱基对的点突变）和基因拷贝数变异（CNV）。谢晓亮在文中介绍，在人类整个基因组的六十亿个碱基对中，任何一个特定的SNV便可能导致遗传性疾病；CNV则通常发生在生殖细胞分裂时的染色体分离过程中以及肿瘤细胞内基因组的重排错误（包括插入、缺失、染色体倒位和易位）。“由于SNV和CNV在不同细胞中的发生是随机的、不同步的，因此每个细胞都拥有不同的基因组，这使得单细胞测序成为必需。而直到最近，由于单细胞基因组学的发展，这种必需才变得可行。”他说。 专注精准医疗 约7000种单基因遗传疾病会严重影响