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喹诺酮类抗菌药物新进展   调查范围 患者使用频率(%) 占药品总经费比例（%） WHO 　30 15-30 国内 　 40-80 25-45 我院 　 50-70 30-40 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物 比例(%) ?-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内脂类 4.0 其他 17.1 喹诺酮类药物的长处 半衰期长 高分布容积 低蛋白结合率 高细胞内浓度 高生物利用度 不同生物转化与排泄途径 口服与胃肠外多种途径给药及其与之相匹配的剂型 喹诺酮类药物的长处 口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内感染效果好 临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氧沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、左氟沙星、加替沙星、莫西沙星，上述药物国内均已能生产 喹诺酮类抗菌药物的新进展 发展阶段 构效关系 作用机制 临床药理学与疗效的关系（药效评估参数） 耐药机制 不良反应 新型氟喹诺酮加替沙星的特点 总结 喹诺酮的新分类方法 化学结构和构效关系 母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸 作用机制 干扰细菌细胞的DNA复制而呈现杀菌作用 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV ★拓扑异构酶是一种控制细菌的超螺旋和解旋的酶 ★对DNA的复制，转录，整合及表达具有十分重要的作用 传统的喹诺酮只作用于拓扑异构酶II（DNA旋转酶） 作用机制 拓扑异构酶使DNA超螺旋和解旋 影响氟喹诺酮类药物临床疗效的主要因素 喹诺酮类属浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素的抗菌作用决定于药物的峰浓度(Cmax)，其峰浓度和MIC比值越大，则抗菌作用越强 预测抗菌药物的疗效不能单纯从体外MIC值来判断,而必须结合药物的药动学(PK)及药效学(PD)特性综合判断 良好的AUIC可以预测临床疗效，高的Cmax/MIC是衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生的重要特征 由于是游离部分发挥作用,故用游离药物浓度即没有和蛋白结合部分的药物浓度更能反映其疗效 不同抗生素浓度杀菌曲线 喹诺酮类药效特征-浓度依赖性 选择喹诺酮类抗菌药物的PK/PD参数 环丙沙星AUIC与临床治愈率与细菌清除率关系 喹诺酮类药物的缺点 抗菌谱相对较窄 血药浓度相对偏低 细菌耐药性 不良反应 药物相互作用 喹诺酮类抗菌药物的耐药问题 解放军总医院大肠杆菌耐环丙沙星的增长 李家泰报告（2000 年昆明全国细菌耐药与抗感染化疗大会）1998年7月-1999年6月全国13家医院分离出的大肠杆菌，平均耐环丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕沙星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特别值得注意的是后两种喹诺酮药物，基本尚未在我国开始使用，但其耐药率竟超过环丙沙星，其原因只能归于交叉耐药性 耐环丙沙星大肠杆菌 为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究 用于人类的药物仍用在畜牧及农业上，1988年美国科学院医学研究所估计超过40%的抗生素用于畜牧业，使得人因食用未加工的肉类而纳入耐药菌 同时由于在叶子上喷洒抗生素使耐药菌在水果加工和运输过程中形成菌落 含抗生素肥皂、洗涤剂的使用能抑制敏感菌株而促使耐药菌生长 商品在国际上的流通使耐药菌及耐药因子得以重新分布 门诊及住院病人大肠杆菌对环丙沙星耐药性变化（R+I%） 喹诺酮类耐药机制 作用的靶分子—拓扑异构酶II及IV亚基变异 细菌细胞膜通透性改变 主动外排系统 ★细菌细胞膜上存在一类蛋白，在能量支持下，将药物选择或非选择的排出胞外 目前几种新型喹诺酮药物的不良反应 药 物 不良反应 替马沙星（雅培） 综合征,溶血、过敏、肝肾功能损害 格帕沙星（日本大冢