2型糖尿病口服降糖药物.pptVIP

TZD不良反应——水钠潴留 水肿患者慎用 心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测 有心衰危险的患者密切监测 心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 水肿和体重增加 加重心衰风险 与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！ 血管扩张 机制不明 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道 胰岛素促泌剂发展历程 第一代SU 第二代SU 第三代SU 20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮 格列美脲 非SU胰岛素 促泌剂 瑞格列奈 那格列奈 胰岛素促泌剂作用及服用方法 增加基础/餐后胰岛素水平 依靠?细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2% 用量 磺脲类：1—2次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖 磺脲类药物 禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制) 不同长效制剂的剂型特点 基质剂型 惰性基质 亲脂基质 亲水基质 表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层 动力渗透系统 由动力泵控制的释放系统 药物恒定释放 药物可调节释放 药物延迟释放 普通长效制剂 半衰期长； 有活性代谢产物 有效血药浓度维持时间延长 持续释放剂型（缓释或控释制剂） 促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用 瑞格列奈 格列本脲 格列美脲 D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈 磺脲类药物的药理作用——共性 通过胞吐分泌胰岛素 去极化 KATP 通道关闭 通道打开 K+ Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 磺脲类 葡萄糖 瑞格列奈 适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg 1-2周可见最大药效 那格列奈 D-苯丙氨酸衍生物 刺激?细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 阿卡波糖 - - - 伏格列波糖 - - - a糖苷酶抑制剂 延迟CHO消化、吸收 餐时碳水化合物 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃肠胀气 肝酶升高（少见） DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡 DPP-4 抑制剂 的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及 餐后葡萄糖水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) ? 肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 X DPP-4 inhibitor 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1 GIP) ? 葡萄糖依赖性的 ? 葡萄糖依赖性的 胰腺 失活的 GIP GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha cells ? 外周组织对 葡萄的摄取 Ca2+ 胰岛素分泌颗粒 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ ATP Na+ K+ - K+ 葡萄糖 GLUT2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 电压依赖性 Ca2+ 通道 KIR Vm 胰腺 ?细胞 IP3 cAMP 葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM GLP-1 * * 在口服糖负荷后所引起的胰岛素反应要强于相似血糖谱时静脉糖负荷所引起的胰岛素反应。这个现象被称作“肠促胰岛激素效应”，因为它是由于口服葡萄糖而非静脉注射葡萄糖后所导致的肠促胰岛素激素的分泌所引起. 在人类和动物模型的研究中显示肠促胰岛素激素GLP-1和GIP几