MicroRNA在心肌干细胞修复坏死心肌中的作用及机制.docx

·60· 主堡胞!坠鱼笪窆E登苤圭!Q!i生!旦筮!!鲞箜!翅￡!也』坠!翌!堡!型i业堂!!!垡：』塑!!盟!!!!：!尘：i!№：!·综述·MicroRNA在心肌干细胞修复坏死心肌中的作用及机制宝璐尔张林 范慧敏刘中民近年研究表明心脏中内源性的心肌干细胞(cardiac stem Bearzi C等”o将人的c-kit+CSCs移植到免疫缺陷的心肌梗 cells，CSCs)可以修复受损心肌，使心肌再生。心肌干细胞移 死模型小鼠和免疫抑制的心肌梗死模型大鼠体内，发现移植 植可有效修复坏死心肌，改善心功能 ，但其作用机制尚不 的人CSCs可使人的心肌细胞嵌合人鼠的心肌，梗死区周边 清楚。微小RNA(microRNA，miRNA)是一类长度约22个核 人的心肌细胞和鼠的心肌在结构和功能上整合在一起。Bol— 苷酸，具高度保守性的内源性单链非编码小RNA性o。miRNA li等¨叫在缺血再灌注猪模型上通过球囊导管进行自体c—kit 在细胞生长、凋亡、增殖、代谢和分化等过程中发挥着重要作 阳性的CSCs移植，结果显示移植1个月后CSCs移植组心脏 用，是调节机体生长发育的重要调节因子之。必威体育精装版的研究发 室壁厚度、收缩末期心室压力和LV dP／dt(max)等心功能指 现miRNA对心肌干细胞在心肌修复中的作用有一定的影 标都得到了改善，梗死区可见新生心肌组织，梗死面积减少。 响。 Bolli等¨¨进行成人自体c．kit+CSCs移植的I期临床试验，注射CSCs细胞4个月之后，14例接受细胞移植患者 心肌干细胞与心肌修复的LVEF从0．30提高到0．39，而对照组患者无改变。MRI传统观点认为心肌细胞是不可再生的终末分化细胞。显示细胞移植后4个月和1年时患者的心肌梗死面积分别 近年来发现在心脏中存在着这样一群细胞，它们存在于心肌减少了24％和30％。随后的SCIPIO试验¨纠结果亦显示心 特定的“龛”(niche)中，具自我更新、多能分化和成克隆等能肌干细胞可修复坏死心肌，自体c—kit+CSCs移植可减小心 力，可分化形成心肌细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞，具再 肌梗死面积，改善心功能。 生和修复心肌的潜能，这类细胞被称为心肌干细胞p1。miRNA与心肌干细胞CSCs可表达多种识别标志，表达不同识别标志的干细胞在生物特征上也有差异。较常用于鉴定CSCs的标志包括人体内的miRNA大概有1 000余种，这些miRNA调控c．kit【4 J、Sea．1(cardiac stem cell antigen一1)03J、Isl．1(Islet．着人体至少30％的基因表达¨“。成熟的miRNAs是由较长1)M1和MDRl(muhidrug resistance protein 1)¨J。根据其表 的初级转录物经过一系列核酸酶的剪切加工而产生的，随后 面标志的不同，CSCs主要包括c—kit+细胞群、Sea-1+细胞 组装进RNA诱导的沉默复合体，通过碱基互补配对的方式 群、心肌球来源细胞(cardiosphere·derived ceHs，CDCs)、 识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体通过 Isl．1+细胞群、MDRl+细胞群及侧群(side population，SP) 抑制靶mRNA转录、翻译或者剪切靶mRNA来调控基因表 M1等。Urbanek等旧。对CSC的c．kit、Sea．1和MDR-1等干细 达’2J。miRNA具有高度的保守性、时序性和组织特异性； 胞标志的表达分析后发现，60％的CSCs表达c-kit、Sea一1和 miRNA的组织特异性和时序性决定了组织和细胞的功能特 MDR一1三种标志物。近来c-kit+的CSCs在心肌修复中的重 异性，从而在细胞生长和发育过程中起着复杂而多样的调控 要作用逐步被认识，成为当前研究的热点。 作用旧j。每个miRNA调控多个基因的表达，而多个miRNA2003年Behrami等M o首次在大鼠体内发现了c-kit阳性的组合又可以精细地调控某个基因的表达。这种复杂的调和造血系统标记阴性的CSCs，将分离得到的CSCs移植到心 控关系对生物体的生殖、发育和衰老等众多生物学进程都有 肌梗死的大鼠心肌内，发现左心室射血分数(LVEF)上升，左 重要影响¨“。近来发现miRNA对CSCs也有重要的调控作 心室舒张末期压力(LVEDP)减少，左心室压力容积比值用。 (LVdP／dt)上升，梗死区边缘心肌细胞增殖，心肌变厚。 1．miRNA调节心肌干细胞的增殖与分化 c．kit+CSCs的植入保护了梗死后左心室重构对心肌结构和 Hosoda等¨副发现在心肌细胞中表达大量的miR．1、miR一 功能的影响，促进了心肌再生与修复，心功能明显改善。22、miR一30a、