红霉素非抗感染作用和其机制探究.docVIP

红霉素非抗感染作用和其机制探究 　　【摘 要】对红霉素近年来在在呼吸系统抗炎、平喘作用、促胃肠动力、抗肿瘤等非抗感染作用方面的研究进行总结。 【关键词】红霉素；非抗感染作用；作用机制 【中图分类号】R978 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）09―0510―01 红霉素是14环大环内酯类的代表药物，它作用于细菌核糖体50S亚单位，阻断信使核糖核酸（mRNA）位移，从而抑制菌体蛋白合成的快速抑菌药，临床常用于支原体、衣原体的有效抗感染药物之一。红霉素化学结构为14元环，属第一代大环内酯类天然品种，具有难溶于水、在胃内溶解慢、对胃酸不稳定、生物利用度低、胃肠道反应多等特点，为改善红霉素胃肠动力学特性，临床上将红霉素制成酯化物应用，如琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素等。因其肝毒性，国外已少用或不用。目前发现其抗炎作用及调节免疫作用而应用于弥漫性泛细支气管炎（DPB），逐渐引起人们的重视，并扩展到支气管哮喘、支气管扩张等肺部炎症性疾病的治疗。同时发现其抗肿瘤、调整胃肠动力等非感染性疾病的报道也较多见。这些作用的发现与研究，不仅拓宽了红霉素的应用范围，还为某些难治性疾病提供了新的研究思路。本文就红霉素的非抗感染作用和机制研究进展进行综述。 1 呼吸道抗炎作用 自1984年以来日本就开始广泛应用小剂量红霉素（400～600mg/d）治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB），目前红霉素等大环内酯类抗生素已成为DPB的第一选择用药，且国内外大量的临床资料证实，长期小剂量应用红霉素对DPB的治疗效果得到肯定。研究证实，红霉素治疗DPB亦可通过抑制中性粒细胞在气道粘膜的聚集，抑制末梢血淋巴细胞的增殖和活化，促进单核-巨噬细胞系统的成熟和分化等从而抑制下呼吸道内不适当的过度炎症，抑制气道上皮分泌黏蛋白，使气道黏液分泌减少[1]。 除应用于DPB外，小剂量红霉素长期应用对支气管扩张症有较好疗效，可减少痰量，改善患者症状和肺功能，且并未发现其严重的不良反应或耐药产生。同时小剂量红霉素长期使用还可用于稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，由于COPD的病理基础是慢性气道炎症， 而14、15环大环内酯类抗生素有抑制中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、吞噬细胞炎症反应和致炎因子产生的作用[2]；因此可以认为14、15环大环内酯类抗生素可通过此作用机制改善COPD 患者的症状和肺功能。国内潘宝璇[5]等通过为期两年的临床观察发现长期应用小剂量红霉素（ 0.5g/d），可改善稳定期COPD患者的生活质量和肺功能，且小剂量长期应用红霉素很少见到明显副作用。其抗炎作用机制与以下因素有关： ①调节细胞因子和炎前因子的产生和释放，② 对炎症细胞的作用包括抑制T细胞增殖，促进其凋亡，加速中性粒细胞的趋化性及其自身的活动，抑制单核细胞的增生与活性。③在提高氧化酶活力的同时减少活性氧的产生，从而起调节氧化/抗氧化失衡作用。还有体外研究表明，红霉素可减少由吸烟诱导的免疫蛋白表达，进一步证实了红霉素因其具调节细胞内核因子、减少炎症细胞表达的作用而应用于COPD等慢性呼吸道炎症疾病[4]。 2 抑制气道高反应性 早在上世纪50年代，Kaplan等就已发现红霉素具有平喘作用，近年来的临床研究报道长期小剂量红霉素治疗可降低气道高反应性、支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度[5]，并有学者通过动物实验发现红霉素不仅可抑制哮喘大鼠气道炎症和浸润，还可明显提高大鼠肺组织灌洗液中CC16含量和气道上皮细胞中Clara细胞的比例，说明红霉素治疗哮喘的作用可能是通过提高Clara细胞及CC16的表达实现的。红霉素抑制哮喘大鼠气道炎症及对Clara细胞、 CC16的调节作用与地塞米松相似，因此二者联用是否可以减少激素用量有待进一步研究[6]。 3 急性肺损伤的治疗 百草枯严重中毒可导致多器官功能衰竭， 肺是主要的靶器官，由肺损伤所致的呼吸衰竭是其死亡的主要原因之一，目前百草枯中毒尚无特效解毒剂，死亡率较高。通过建立肺损伤动物模型发现：百草枯可导致肺组织出现显著的炎症反应， 病理组织学检查见肺组织充血、水肿，肺泡间隔增厚，大量的PMN及浆液性物质向肺泡内渗出，肺组织MPO活性升高，肺组织ICAM-1表达呈强阳性，与MPO的活性水平呈正相关；体外细胞培养研究发现百草枯对肺微血管内皮细胞具有直接毒性作用，呈剂量和时间依赖性，并且可诱发内皮细胞膜表面表达ICAM-1；提示ICAM-1可能是参与PMN介导肺损伤的重要分子机制。通过建立百草枯急性肺损伤动物模型研究发现使用红霉素干预后肺损伤程度有所减轻，也有肺泡间隔增厚和多形核细胞浸润，但无明显渗出物于肺泡腔内，且MPO活性减弱，ICAM-1表达明显减弱。体内外肺损