Wntβ-catenin信号通路与肾间质纤维化-第三军医大学学报.docVIP

Wnt信号通路与肾小管上皮细胞-间充质转化的关系 杨欢 张琼? 摘要：肾小管上皮细胞-间充质转化是导致肾小管间质纤维化的重要机制之一，其中经典Wnt信号通路中关键蛋白β-catenin的表达是关键点，研究Wnt信号通路与肾小管上皮细胞-间充质转化的关系有助于寻找治疗肾小管间质纤维化的新靶点，现本文就Wnt信号通路的活化与肾小管上皮细胞间充质转化关系进行综述。 关键词：肾小管上皮细胞；间充质转化；Wnt信号通路；β-catenin 肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞（myofiBroblast,MF),失去上皮细胞的表型，并获得间充质的特点，如钙粘素(E-cadherin)的表达减少，并出现a-平滑肌肌动蛋白的表达，这种现象被称为肾小管上皮细胞-间充质转化（epithelial to mesenchymal transition,EMT）[1]。研究证实[2，3] ，肾小管上皮细胞通过EMT进入肾间质，引起细胞外基质堆积，直接导致肾小管间质纤维化（renal interstitial fibrosis, RIF）的发生发展，EMT是RIF发生的重要机制之一，以逆转EMT进程的研究已成为预防及治疗RIF新的方向，对此我们首先要搞清楚EMT的发生机制。 研究结果表明[4]，许多细胞内信号转导途径参与了EMT的发生过程，细胞外的信号特异性结合细胞表面受体而将信号转人细胞内，再通过胞内各种信号转导途径，活化相应的核内转录因子，最终调节转导基因的表达，使细胞向转分化方向发展。细胞信号传导通路中有一条重要的信号转导通路-Wnt信号通路，它参与调控细胞形态与功能分化、增殖、癌变、凋亡、免疫与应激等[5]，在肾脏疾病中，Wnt信号通路尤其是经典通路Wnt/β-catenin 信号途径与肾肿瘤、多囊肾、慢性肾脏病等疾病的发生发展相关。如He W等[6]的研究表明Wnt/β-catenin信号通路与肾间质纤维化的形成密切相关。随者进一步的探索，又有研究发现[7]Wnt/β-catenin信号通路激活后可诱导肾小管上皮细胞间充质转化，进而促进肾间质纤维化的发生。从细胞和分子水平理解 Wnt/β-catenin信号通路与EMT的关系有助于阐明其发病机制,提高诊断和治疗策略。 1 Wnt信号通路 最早对Wnt信号通路的了解来自于对果蝇发育机制和致癌病毒的研究，sharma[8]在果蝇的胚胎发育中发现了无翅基因（Wingless，Wg基因）；1982年，Nusae R[9]在用小鼠乳头瘤病毒(mouse mammary tumor virus ,MMTV)诱导小鼠乳腺癌的过程中发现了Int1基因。MMTV常常固定整合于宿主染色体的位置，命名为整合基因（int），而Int1基因位于MMTV整合位点附近并依赖于MMTV的插入而激活，因此被命名为Int1。后来，又有研究发现[10]，Int1和果蝇的Wingless基因同源，因此，将Wingless与Int1结合起来，称为Wnt基因。 1.1 Wnt蛋白 Wnt蛋白（细胞因子）是一种分子量约4万的分泌型蛋白，目前研究发现[11]，在人类包括Wntl-Wnt16的19个家族成员。Wnt信号通路的主要成分包括：分泌蛋白Wnt家族、跨膜受体Frizzled家族(low-density lipoprotein receptor-related protein,Lrp)Lrp5/Lrp6、散乱蛋白(Deshevelled，Dsh)、、、、、以及家族Wnt/Ca2+信号通路Wnt/ JNK (JunN-terminalkinase)信号通路Polarity，PCP信号途径）。 1.2经典Wnt信号通路 Wnt/β-catenin是经典的Wnt信号通路，也是目前研究比较多的一条Wnt通路。Wnt/β-catenin信号通路参与了调控细胞命运、细胞增殖、分化及凋亡等过程。β-catenin是Wnt信号向细胞核传递过程中的重要信号分子。当没有wnt信号时,β-catenin与GSK-3β，Axin，APC和胞质内的 Dsh组成复合物，复合物通过氨基端磷酸化作用快速降解β-catenin，维持胞内β-catenin的稳定，并与细胞粘附分子E-cadherion和细胞骨架蛋白Actin相互结合，共同定位在细胞连接处，起维持细胞连接的作用。当经典Wnt信号途径被激活后，分泌到胞外的Wnt信号与Lrp5/Lrp6以及Fz结合形成复合物，然后Lrp5/Lrp6的胞内段被蛋白激酶磷酸化，该段成为Axin－APC－β-catenin复合物的结合位点，同时结合Wnt的Fz也募集磷酸化的DSH。此时形成的Wnt－Axin－APC－β-catenin－DSH复合物不包括GSK3β，因此β-catenin也就不会被磷酸化和降