促进药物透皮吸收的天然物质1.docVIP

促进药物透皮吸收的天然物质研究进展 第二军医大学药学院药物分析教研室（上海，200433） 宓鹤鸣 吴眚倩 孙胜利 透皮给药系统（Transdermal Therapeutic System ，TTS或Transdermal Delivery System ，TDS）由于避免首过效应，用药方便，疗效持久，副作用轻微等优点，近年来发展十分迅速。但由于皮肤角质层的屏障作用，大部分药物的透皮吸收难以达到临床要求。在处方中加入促进剂是增加药物透皮吸收的主要方法之一。目前，广泛研究、使用的是化学合成促进剂，如：氮酮、油酸、丙二酸等。然而随着天然药物的研究兴起，从天然药物中寻找透皮吸收促进剂亦成为目前研究的一个方向。本文就近年来研究的一些天然药物促透剂作一综述。 促进透皮吸收的天然药物。 （一）薄荷 无论国内外，薄荷都是广为使用的一味药，关于它的研究也都是开展已久。因此，薄荷的促透皮吸收作用在所有相关的天然药物中是研究最多的。对于薄荷中多种成分，促透作用的研究相对集中于薄荷醇和薄荷酮两种单萜类成分。 薄荷醇（menthol）的促透研究 薄荷醇，作为薄荷油主要有效成分之一，人们研究至今发现它具有强大的促渗效果，且作用范围广，对于多种药物都适用。Maitani等[1]采用双室扩散池装置（每室3.0ml，夹层水浴恒温37℃），雄性韦斯特大鼠处死后立即将去毛腹部皮肤覆于扩散池口，样品室充以加有1%或2%薄荷醇、40%乙醇的McIlvaine缓冲液（PH=4或6），接受室充以PH=7.2的磷酸缓冲液，双室皆以磁石搅拌。这样预处理1-5小时后，两室的液体皆移除。样品室以McIlvaine（PH=4或6）缓冲液洗涤，接受室以PH=7.2的磷酸缓冲液洗涤后，双氯灭痛的混悬液（约10倍溶解度的双氯灭痛加入McIlvaine缓冲液中，以KOH调节离子强度）转移至样品室，仍以PH=7.2的磷酸缓冲液为接受液，进行透皮渗透实验。每1小时从接受室取出0.02ml的试样,同时补充同体积的新的缓冲液以维持恒量，取出的试样用HPLC检测。实验结果显示: 薄荷醇的促渗效果随着前处理的时间增加而增加,且2%的薄荷醇使双氯灭痛达到最大渗透量的时滞最短。此后,Maitani等以乙醇处理和未处理的聚硅酮表面作为皮肤脂质和毛孔通路的模型，以双氯灭痛及其钠盐为模型药物，研究体外扩散时发现：相对于油酸、月桂氮酮类，薄荷醇不仅可以促进双氯灭痛钠盐通过毛孔通路，还可以提高其透过脂质通路[2]。运用相类似的体外渗透实验，Kunta等[3]在离体裸鼠皮肤上得到结果证明：对于亲脂性的非选择β受体阻断剂普奈洛尔盐酸盐含有羟基功能团的单萜如：薄荷醇，香芹酚，芳樟醇等具有相当的促渗 活性。1%，5%和10%的薄荷醇能使普奈洛尔的渗透系数明显提高。尤其是含1%的薄荷醇的处方，不仅促渗透效果好，且达到最佳促渗效果的时滞与其他的促渗剂比较是最短的。 在研究中，人们发现薄荷醇单体的促渗作用是有限的，适当的溶剂系统更能发挥薄荷醇的促渗作用。其中，较普遍的是将薄荷醇与乙醇合用。 Shen Gao等[4]在亲脂性抗癌药—他莫西芬的透皮吸收促进剂研究中，将50%乙醇与一系列单萜类联用，薄荷醇—乙醇对他莫西芬显现良好的促渗效果。薄荷醇—乙醇系统在一系列心血管药物：盐酸尼卡地平、安替洛尔、卡托普利、尼芬地平、去水高长春胺、nilvadipine在裸鼠及人皮肤上以TTS制剂形式给药实验中，无论对于亲水性的盐酸尼卡地平、卡托普利、安替洛尔还是亲油性的尼芬地平、去水高长春胺、nilvadipine,虽促渗作用机制不同，但薄荷醇—乙醇系统都能使它们的渗透系数增加，且增加程度足够保证这些药物在人体内达到最小有效浓度[5]。 薄荷醇—乙醇—水系统（Menthol-Ethanol-Water System /MEW系统）也是一个应用较多的系统。Morimoto等[6][7]在不采用预处理过程，而直接将促渗剂加入样品液的盐酸吗啡的体外透皮吸收实验中发现：含5%薄荷醇，40%乙醇的MEW系统显著促进盐酸吗啡的透皮吸收， 且效果与3%的氮酮作用效果相当，却具有更短时滞的优点。Katayama等[8]在PH7.4 的条件下，应用该系统使甘露醇、吲哚美辛的渗透系数增加100倍，可的松增加10倍。Kobayash等[9]实验证明：MEW（menthol:ethanol:water=5:40:55）系统作为盐酸尼卡地平不论离体还是在体的促渗系统都是十分合适的。 另外，对于甲硝唑[10]、替硝唑[11]、酮康唑[12]、水杨酸[13]、酮洛芬[14]、达克罗宁[15]、对羟基苯甲酸酯类[16][17]、氯霉素[18]、灰黄霉素[19]、维甲酸[20]、5-氟脲嘧啶[21]、烟酰胺[22]等诸多药物，在处方中加入薄荷醇或用薄荷醇预处理后，药物