S1A药物致癌试验的必要性.pdfVIP

S1A 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 药物致癌试验必要性的指导原则 现行ICH 进程第四阶段 1995 年11 月29 日 本指导原则由相应的ICH 专家小组，根据ICH 程序制定，并经各国管理部 门协商，已进入第四阶段，被推荐给欧盟、日本和美国管理部门采用。 目录 1．前言 2 ．历史背景 3 ．本指导原则的目的 4 ．致癌试验应考虑的因素 4.1 期限和暴露量 4.2 相关因素 4.3 遗传毒性 4.4 适用范围和患者人群 4.5 给药途径 4.6 系统暴露的程度 4.7 内源性肽类、蛋白性物质及其类似物 5. 附加试验的必要性 药物致癌试验必要性的指导原则 1、前言 致癌试验的目的是识别对动物的潜在致肿瘤性，从而评价对人体的相关风 险。任何实验室研究、动物毒性试验和人体应用的数据所产生的担忧，均可能提 示是否需要进行致癌试验。预期病人将长期使用的药物应进行啮齿类动物致癌性 试验。这些试验的设计和结果的解释，远远超过目前已具备的遗传毒性试验技术 和评价系统暴露量技术方面的必威体育精装版进展。这些研究也超越目前我们对于无遗传毒 性药物致癌性的理解。遗传毒性试验、毒代动力学和机制研究的结果现在已被常 规用于临床前安全性评价。这些补充数据不仅可用于判断是否需要进行致癌试 验，而且对于说明研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试 验耗时耗力，仅仅当人体的暴露情况需要得到动物终身研究的资料以评价其潜在 致癌性时，才进行致癌试验。 2、历史背景 在日本，根据 1990 年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用 药超过6 个月或更长时间，则需要进行致癌试验。但如果存在其他因素，用药少 于6 个月时也需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前， 已在动物上进行了致癌试验。根据美国FDA 要求，药物使用超过3 个月或更长 时间通常需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致 癌试验的情况，包括病人长期应用的药物，即至少6 个月的连续用药，或频繁的 间歇性用药以致总的暴露时间与连续用药类似的药物。 3、本指导原则的目的 本指导原则的目的在于规范应进行致癌试验的情况，以避免不必要地使用动 物进行试验，并在全球的药品注册和评价范围内达成共识，预期这些试验方法能 反映当前所认可的科学标准。 评价致癌试验必要性的最基本考虑是病人的最长用药时间及其他试验的相 关结果。其他因素也可被考虑，如病人人群的数量、潜在致癌性的预评估、系统 暴露程度、与内源性物质的异同、适当的试验设计或与临床研究进程相对应的试 验时间安排等。 4、致癌试验应考虑的因素 4.1 期限和暴露量 预期临床用药至少为6 个月的药物都应进行致癌试验（见注1）。 某些类型的化合物可能不会连续用药达6 个月，但可能以间歇的方式重复使 用。对于具有潜在致癌性的频繁用药，很难科学地判定什么样的给药周期可以反 映相应的临床疗程，特别是非连续性的疗程。对治疗慢性和复发性疾病（包括过 敏性鼻炎、忧郁症和焦虑症）而经常间歇使用的药物，一般需进行致癌试验。对 于某些可能导致延长暴露时间的给药药物系统，也应考虑进行致癌试验。非经常 使用或短期暴露的药物（如麻醉药和放射性同位素标记造影剂）不需进行致癌试 验，除非有其它相关因素。 4.2 相关因素 如果担心一些药物有潜在致癌性，建议进行致癌试验，对这些情况的规定应 作仔细推敲，因为对于大多数药物，这是进行致癌试验最主要的理由。应考虑的 一些因素包括：（1）同类产品先前已证明有与人相关的致癌性；（2 ）其构效关系 提示有致癌风险；（3 ）在重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4 ）在组织内 长期滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织反应或其它病理生理变化。 4.3 遗传毒性 明确有遗传毒性的化合物，在缺乏其它资料的情况下，可假定为种属交叉的 致癌物，意味着可能对人体有害。这样的化合物不一定需要进行长期致癌试验。