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PPARβ在中枢神经系统疾病中的作用 摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）是一类核受体超家族，其成员有PPARα、PPARβ（也称为PPARδ）和PPARγ三种亚型。PPARs自被发现以来受到广泛关注并在各个领域展开研究，其中主要集中在PPARα和PPARγ的研究上，对其在体内的病理生理作用都有了比较深刻的了解，其部分配体也已广泛用于临床治疗，而对PPARβ的研究相对较少。近来有学者认为PPARβ是PPARα和PPARγ激活的连接枢纽，使得其地位更加重要，PPARβ在中枢神经系统疾病中的作用及其调控机制越来越引起人们的关注。但关于PPARβ在中枢神经系统疾病中的作用及机制的研究却远落后于其他两种亚型。本文就PPARβ在中枢神经系统疾病中的作用进行综述。关键词：PPARβ；配体；激动剂；中枢神经系统疾病 PPARs概述 1.1 PPARs的结构 过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator activated receptors, PPARs）是一组配体依赖的转录因子，属于核受体超家族，在配体激动剂对其激活后，与目的基因启动子的反应元件结合，调控目的基因的转录和表达，然后参与体内多种生理和病理生理过程。1990年Issemann等人[1]首次由小鼠肝脏克隆PPAR成功，目前已确定其有三种亚型，即PPARα（NR1C1）、PPARβ/δ（NUC1；NR1C2）和PPARγ（NR1C3）[2]。 PPARs具有A-F 6个区域，主要构成4个结构域：A/B区，即N端结构域，亦被称为激活功能域，是不依赖配体的活性区，它的丝氨酸残基受到丝裂原激活蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase,MAPK）磷酸化后可抑制受体活性；C区，即DNA结合域，位于受体中部，具有高度保守性，该区域含有两个锌指样结构，可与靶基因启动子区上游的PPAR反应元件（Peroxisome proliferator responsive element,PPRE）结合；D区，即铰链区，该区将DNA结合区与配体结合区相连，许多核内因子与该区结合后影响PPAR的活性；E/F区，即为配体结合区，位于C末端，具有结合配体-受体二聚体与结合辅助因子的功能，该区与特异性配体结合后即激活受体[3, 4]。（见图1） 图1 PPARs的结构和功能域 Fig 1 The structure and functional domains of PPARs 1.2 PPAR各亚型在中枢神经系统的分布 有研究显示，PPARα、β、γ在中枢神经系统（central nervous system,CNS）均有表达，其中PPARβ在中的表达最为丰富[5]。Moreno等[5]使用免疫组织化学方法研究PPAR的三种亚型在大鼠CNS中的分布情况，结果显示PPARs在CNS内的分布如下：PPARα在腹侧苍白球、海马齿状回、丘脑的内侧、红核（大细胞部）、动眼神经核、三叉神经运动核、网状结构、面神经核、孤束核、小脑皮质（篮状细胞）等部位高表达；PPARβ在嗅皮质、古皮质、海马齿状回、海马CA1区、丘脑、基底神经节、上丘、网状结构、三叉神经运动核、三叉神经脊束核、前庭神经外侧核、舌下神经核、小脑核、小脑皮质（篮状细胞、高尔基细胞）等部位高表达；PPARγ在梨状皮质、嗅结节、腹侧苍白球、尾状核、丘脑内侧、网状结构、小脑皮质（星形细胞）等部位高表达。在其他部位仍可见各亚型的较低水平的表达。PPAR的三种亚型在神经元细胞和神经胶质细胞也都有不同程度的表达，星形胶质细胞主要为PPARα表达，少突胶质细胞主要为PPARβ表达。 PPARs的配体 PPARs的配体结合区（LBD）是配体所依赖的功能域，并与协同因子互相作用。Xu HE等[6]使用X线晶体衍射证实PPAR三种亚型的LBD具有相似的三维结构，均由13条α螺旋和1个小四股β折叠构成一个Y字型疏水配体袋，底部由二号螺旋封闭，容积约为130nm3，但是研究发现配体袋的内部存在结构不同。这决定了PPAR的三种亚型其配体也会有所不同。 最近一项研究认为PPARβ与PPARγ之间可以互相促进其表达，同时PPARγ还可以自我上调其表达水平；PPARβ也可上调PPARα的表达水平，但是PPARα的激活却对PPARβ具有平衡抵消的负反馈调节机制。该研究认为由于PPARβ促进环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和磷酸酯酶A2（phospholipase A2， PLA2）等炎症相关酶类，这些酶进一步产生促炎脂肪酸及衍生物（包括PPARα和PPARγ的天然配体），进而激活PPAR其他亚型（见