抗肿瘤药物的新靶点.pptVIP

抗肿瘤药物新靶点的探寻 ——micro RNA引起的一场革命 白求恩医学院药理学教研室 魏征人 2006年我国肿瘤发病率 我国男性恶性肿瘤发病率为130.3/10万人-305.4/10万人 男性恶性肿瘤发病率前五位分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠癌、食管癌。 我国女性恶性肿瘤发病率为39.5/10万人至248.7/10万人：女性恶性肿瘤发病率前五位分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃癌、肝癌。 上述数据由卫生部肿瘤防治办公室提供 肿瘤 在我国，各类恶性肿瘤的病死率仅次于心血管疾病的病死率，排名第二。 癌细胞的生物学特性： 自主性（Autonomy） 可移植性（Transplantability） 侵袭性（Invasiveness） 转移性（Metastasis） 去分化或异常分化（Dedifferentiation 历史回顾 人类基因组计划产生的背景 对于肿瘤发生、发展的渐进性认识 1988年，美国成立了“国家人类基因组研究中心” 1990年10月1日，经美国国会批准美国HGP正式启动 科学家们的“雄心壮志” —研究经费和人力的大量投入。 NCI’s budget（U.S. National Cancer Institute） averages approximately $4.86 billion per year over the past 3 years 。 肿瘤基因组计划 肿瘤的生物治疗——第四种治疗模式 传统肿瘤治疗措施和方法主要有：手术治疗、放射性治疗、化疗等 所谓的肿瘤生物治疗（Biotherapy）是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过给予天然的或基因工程产生的针对性强、靶向性好的物质来取得抗肿瘤的效应 靶向治疗 靶向治疗是指，抗肿瘤药物靶向性地与肿瘤的不同特异性位点（靶标）发生作用从而杀死肿瘤细胞，而对正常组织影响较小，是目前最理想的治疗模式。 何谓靶点？ 表面相关抗原 蛋白激酶（细胞信号传导途径） 细胞生长因子 细胞周期调节因子（cyclin) 细胞凋亡调节基因（Bcl2） 组蛋白去乙酰化酶 端粒酶 核酸也是重要的分子靶点 中心法则 DNA RNA protein RNA越来越重要的地位 micro RNA microRNA（miRNA）是近年来发现的一类长19～24nt的非编码小分子RNA，它作为一种调控因子在转录后水平上调节基因的表达。新近的研究表明： miRNA在细胞的分化、增殖和凋亡、个体发育、机体代谢中都具有重要的作用，miRNA表达与多种癌症相关，其可作为抗肿瘤药物或者其他抗肿瘤药物的靶分子。 miRNA的形成 在细胞核内, 编码miRNA基因转录成原miRNA (pri miRNA)，pri miRNA在Drosha酶的作用下, 剪切为前mi RNA(pre miRNA)，pre miRNA从核内运输到细胞质中，在Diser酶的作用下, miRNA前体被剪切成19－24个核苷酸长度的成熟miRNA。成熟的miRNA双螺旋解旋, 其中一条结合到RNA诱导的基因沉默复合物中, 形成非对称组件。该组件会结合到目标靶信使RNA（mRNA），主要功能是降解靶mRNA和抑制靶mRNA的翻译。 位置 53%的miRNA位于基因间区，另外的47%则位于已知编码基因内区域。 另外一些miRNAs 成簇位于多顺反子的转录物中。 miRNA的生物学特性 miRNA基因以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于基因组中, 且绝大部分定位于基因间隔区。其转录独立于其他基因。 多数的miRNA具有高度保守性、时序性和组织特异性 广泛存在于真核生物中，本身不具有开放阅读框，是一组不编码蛋白质的短序列RNA。 miRNA的作用方式 miRNA与靶miRNA的作用方式有两种。当两者完全互补时，导致靶mRNA降解，此时siRNA的作用方式与RNA干扰相似。 当miRNA与靶mRNA不完全互补时，miRNA则通过与靶mRNA的3’端非翻译区结合，阻遏转录后翻译。 miRNA对基因的调控 是通过构成RISC来进行的，成熟的miRNA与相关蛋白结合形成RISC后，与靶序列特异性结合，能够通过对mRNA的降解或者翻译抑制中的一种方式来使靶基因沉默。RISC是调控的物质基础，RISC组成的核心成分是miRNA或siRNA以及各种蛋白。 microRNA 对靶基因转录体的切割是大多数植物、病毒和部分动物的miRNA调控靶基因的主要方式。miRNA可以指导对靶基因信使RNA的多次切割而本身保持完整。 miRNA的调控网