表观遗传学llyun.pptVIP

经典： DNA是遗传的分子基础；遗传信息储存在DNA的碱基序列中。 现象： 同卵双生的孪生子（identical twins） 遗传背景完全相同，但往往在长大后出现性格、健康方面的很大差异； 有些肿瘤的发生是在癌基因和抑癌基因的DNA未发生变化的情况下产生的；; 现已证实，可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。 即：基因组功能的正常行使，不仅依赖于DNA序列中的遗传信息，还受到基因组中的其他信息的调控。;　表　观　遗　传　学 ;;;表观遗传(epigenetic inheritance)： 通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象。;表观遗传 修饰机制;; ? ? ; 结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 　;;基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联； 非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化(gene activation)相关联。 去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联。 ;; DNA 复制酶;　　在真核细胞的细胞核中，核小体是染色质的主要结构元件（见图）。核小体主要由四种组蛋白（H2A,H2B,H3和H4）构成。这四种组蛋白和缠绕于组蛋白的DNA共同组成了核小体。 核小体结构的存在为染色质包装提供了便利，但ＤＮＡ与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍，要获得有活性的染色质结构，可通过染色质重塑来实现。; 组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。 组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。 染色质构型重塑受专一性的酶系调适，并和DNA甲基化相互作用，形成了个体发育中调控基因表达的所谓组蛋白秘密。 ;组蛋白分子中赖氨酸的乙酰化和丝氨酸的磷酸化能够降低蛋白的整体正电荷。;Model for methylation-dependent gene silencing. Acetylation of the histones causes an open chromatin configuration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, converting the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.; 研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。 例如，上述的H3 Lys9甲基化最终导致了基因的沉默；然而，位于H3 Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。; 又称遗传印记或亲代印记，是指一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当它们其一发生改变时，所形成的表型也有所不同。;(Prader-Willi Syndrome,PWS);1968年　H.Angelman 　　母源染色体15q11-13区段缺失; 　　PWS和AS这一对综合征表明父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象被称为基因组印迹(genomic imprinting)。 ;近年研究表明，基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic activity)。; 在父源和母源染色体上，这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异。; Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤易患倾向。; 　 在长约1Mb的该区段中至